Transtorno de Percepção Persistente induzida por Alucinógenos

3.2. Substâncias que induzem HPPD

Diferentes substâncias têm sido associadas a distúrbios visuais e perceptivos (tabela 1).

De acordo com a literatura, descobrimos que a maioria dos casos de HPPD foi induzida por LSD ou fenciclidina (PCP) (14 estudos, 294 pacientes) [ 17 , 19 , 21 , 26 , 35 , 46 , 51 , 52 , 53 , 55 , 56 , 57 , 58 , 59 ].

O uso de cannabis foi associado ao desenvolvimento de distorções perceptivas em sete pacientes [ 29 , 46 , 48 , 49 , 61 ]. Em um caso, foi associado com 3,4-Metilenodioximetanfetamina (MDMA) e em outro caso com PCP [ 48 , 49 ]. Em dois pacientes, a distorção visual seguiu o consumo de canabinóides sintéticos [ 61 ].

Lauterbach et ai. relataram o caso único de HPPD induzida pelo antipsicótico atípico Risperidona [ 60 ].

3.3. Características clínicas

De acordo com o DSM-5, o Transtorno Perceptivo Persistente por Alucinógenos é a recorrência de distúrbios perceptivos que se desenvolvem inicialmente durante a intoxicação. Os conteúdos da percepção e da imagem visual variam extensivamente [ 17 , 19 ]. O DSM-5 e as edições anteriores do DSM relatam uma lista dos sintomas mais comuns experimentados por pacientes com HPPD, mas apenas alguns sintomas foram descritos na literatura profissional. O principal grupo de sintomas relatados pelo Critério A do DSM-5 são os distúrbios visuais. De fato, como na grande maioria das psicoses induzidas, as alucinações visuais são notavelmente mais comuns do que as auditivas [ 3]. Independentemente disso, todos os sintomas perceptivos experimentados durante a intoxicação podem ocorrer novamente após a retirada do alucinógeno. Apresentamos uma lista dos principais distúrbios visuais relatados na literatura em mesa 2.

Um período latente pode anteceder o início do retorno das ocorrências visuais. Este período latente pode durar de minutos, horas ou dias até anos, e ressurgir como HPPD I ou II com ou sem qualquer precipitador reconhecido ou percebido [ 17 , 19 ]. Episódios de HPPD I e II podem aparecer espontaneamente ou podem ser desencadeados por precipitadores identificados e não identificados [ 18 ]. Os episódios podem ser contínuos, intermitentes ou súbitos. Com relação a esse ponto, nem o HPPD I nem o HPPD II podem realmente ser considerados como persistentes no sentido estrito da palavra. Além disso, seu diagnóstico diferencial só pode ser proposto em termos de prognóstico e não de apresentação clínica.

No entanto, HPPD I geralmente começa com “auras” de alerta, sentimentos menores de auto-desprendimento, leve perplexidade e leve despersonalização e desrealização [ 17 , 18 ]. Por outro lado, o início do HPPD II pode ser inesperado e detonar abruptamente com “auras” explosivas, sentimentos profundos de auto-desprendimento, despersonalização-desrealização aguda [ 19 ] .

A frequência de recorrência de distorções perceptivas é menor para HPPD I do que para HPPD II [ 18 ]. Usuários anteriores de substâncias podem provocar ou produzir voluntariamente distúrbios visuais com ou sem gatilhos conhecidos [ 4 , 17 , 18 ]. Após o início do HPPD II, os eventos alucinógenos tendem a ocorrer com mais frequência, e sua duração e intensidade aumentam. Os sujeitos podem perceber uma perda parcial ou total de controle.

3.4. Doenças mentais comórbidas com HPPD

Observações recentes relataram uma co-ocorrência com traços depressivos [ 20 ] e de ansiedade [ 51 ] e doenças mentais graves, como Transtorno Depressivo Maior [ 23 ], Transtorno Bipolar [ 23 , 62 ] e Transtornos do Espectro da Esquizofrenia [ 17 , 58 ]. No entanto, os inícios de HPPD I e HPPD II não são necessariamente acompanhados por qualquer transtorno psiquiátrico adicional proeminente, representando assim uma condição independente [ 17 , 18]. Em particular, o início do HPPD II é frequentemente associado a um humor e afeto negativos claros. Ansiedade e características depressivas podem agravar novos episódios. A ansiedade também pode evoluir para um ataque de pânico. A ansiedade antecipatória pode anteceder futuros eventos de aberração visual, e o comportamento evitativo pode limitar e restringir o funcionamento normal regular [ 17 , 18]. Recentemente, em um estudo realizado por Halpern, foi apresentada e avaliada uma pesquisa abrangente de 20 indivíduos que relatavam sintomas semelhantes ao HPPD tipo 2. Os sintomas dissociativos foram consistentemente associados ao HPPD, sugerindo que o HPPD é, na maioria dos casos, devido a uma sutil superativação de vias visuais predominantemente neurais que piora a ansiedade em indivíduos predispostos após a ingestão de drogas que alteram a excitação, incluindo substâncias não alucinógenas. Os autores relatam que muitos sintomas perceptivos relatados não foram experimentados pela primeira vez enquanto intoxicados e estão parcialmente associados a comorbidade psiquiátrica pré-existente, atenuando o papel direto dos alucinógenos na etiopatologia do distúrbio [ 40 ] .

Apenas dois estudos observacionais e um relato de caso avaliaram pacientes psicóticos com HPPD comórbido [ 57 , 58 , 60 ] (Tabela 3). Dois estudos observacionais transversais compararam pacientes esquizofrênicos com uso prévio de LSD que desenvolveram HPPD (SCZ+HPPD, 49 pacientes) com aqueles que não desenvolveram (SCZ, 57 pacientes), para um total de 106 pacientes [ 57 , 58 ] . Não foram encontradas diferenças entre os dois grupos com relação às características demográficas, idade de início psicótico, idade de início do uso de drogas e tipo de substâncias abusadas [ 57 , 58 ]. Como esperado, os pacientes com SCZ+HPPD relataram experiências mais angustiantes e horríveis de LSD (“viagens ruins”) ( p < 0,05) [ 57]. Curiosamente, a subescala positiva da Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) não diferiu entre os dois grupos. Pelo contrário, os pacientes com SCZ+HPPD apresentaram pontuações mais baixas na subescala negativa da PANSS, na subescala de psicopatologia geral da PANSS e nas pontuações totais da PANSS ( p < 0,05) [ 57 ]. Além disso, 67% dos pacientes esquizofrênicos com comorbidade com HPPD foram capazes de distinguir entre distorção perceptiva e alucinações psicóticas [ 58 ], e 9 de 12 pacientes puderam identificar pistas precursoras para distorção perceptiva (pistas induzidas por substâncias, pistas situacionais e pistas mentais ) [ 58 ]. Lauterbach et ai. [ 60] relatou um caso de HPPD comórbido com psicose, no qual distorções visuais foram induzidas por tratamento antipsicótico. Curiosamente, o paciente não relatou nenhum histórico de abuso de substâncias anterior [ 60 ]. A paciente foi tratada com Risperidona, Clonazepam e Trazodona, e ela relatou distúrbios visuais semelhantes a HPPD, em particular, ilusões, após três aumentos subsequentes da dose de Risperidona [ 60 ] .

3.5. Medicamentos de primeira linha

_{Os agonistas α 2} adrenérgicos pré-sinápticos são um tratamento com baixo perfil de efeitos colaterais para pacientes com história prévia de distúrbios relacionados a substâncias. O alívio dos sintomas foi relatado em alguns pacientes tratados com essas drogas [ 17 , 18 , 52 , 63 ]. A eficácia pode ser baseada na evidência de que a clonidina pode elevar os níveis plasmáticos de GABA em humanos, tendo um efeito semelhante ao benzodiazepínico. A clonidina também pode diminuir a atividade do locus coeruleus, levando a uma redução da atividade adrenérgica [ 64 ], que pode ser eficaz no tratamento do TEPT [ 65]. Portanto, como nos flashbacks recorrentes relacionados ao TEPT, alguns distúrbios visuais podem estar associados à atividade nervosa simpática excessiva. Assim, essas distorções visuais poderiam ser melhoradas pela Clonidina [ 52 , 63 ].

Uma dosagem de 0,75 mg/die de Clonidina foi avaliada como uma opção de tratamento para nove pacientes com HPPD [ 51 , 59 ] (Tabela 4). A remissão total foi relatada em um único paciente com flashbacks e ansiedade tratados com 0,25 mg de Clonidina três vezes ao dia durante dois meses [ 59 ]. No estudo aberto de 2 meses em oito pacientes com HPPD, a Impressão Clínica Global (CGI) e a Percepção da Gravidade do Paciente diminuíram significativamente entre as pontuações iniciais e finais [ 51 ] , embora dois pacientes tenham desistido na semana 3 e na semana 5, respectivamente [ 52 ]. A lofexidina (0,2–0,8 mg/dia) é um agonista adrenérgico α _{2 pré-sináptico de ação central simpatolítica que mostrou eficácia semelhante em alguns casos [} 23 , 65 , 66 ].

Os benzodiazepínicos podem ser úteis e eficazes na eliminação da HPPD I benigna e na melhora, mas não na erradicação completa, dos sintomas invasivos da HPPD II [ 18 , 67 ]. A eficácia dos benzodiazepínicos pode estar relacionada à sua atividade nos interneurônios inibitórios serotonérgicos corticais com saídas GABAérgicas [ 2 , 4 ]. O alprazolam (0,25–0,75 mg/dia) foi prescrito com algum sucesso e o clonazepam (0,5–1,5 mg/dia) parece ser o benzodiazepínico mais confiável e eficaz, mesmo em doses baixas [ 17 , 18 , 51 , 67 ] . Doses mais altas (4 mg/dia) também têm sido usadas com bons resultados [ 68]. O clonazepam pode atuar nos sistemas serotonérgicos, melhorando, potencializando e aumentando a transmissão [ 17 , 18 , 51 , 67 ], promovendo alívio e melhora acentuada [ 51 , 67 ]. O clonazepam foi avaliado em três relatos de caso e um estudo aberto por Lerner [ 19 , 50 , 51 ]. No ensaio clínico, 16 pacientes com HPPD foram tratados com uma dosagem de Clonazepam de 2 mg/dia [ 51 ]. Seus sintomas melhoraram significativamente após o início do tratamento e a melhora persistiu durante um acompanhamento de 6 meses após a descontinuação do tratamento [ 51]. O mesmo autor relatou dois casos de distúrbios visuais induzidos por cannabis e características de ansiedade correlacionadas. Em ambos os casos, Clonazepam (2 mg/dia) foi eficaz na melhora dos sintomas, mas distúrbios visuais focais sem ansiedade (fenômenos de rastro em um caso e pontos pretos em movimento no segundo caso) persistiram durante e após a terapia [ 19 ] . Mais recentemente, o Clonazepam (6 mg/dia) provou ser eficaz na melhora dos sintomas de HPPD induzidos por cannabis [ 50 ]. Por outro lado, o potencial de abuso intrínseco dos benzodiazepínicos pode ser inconveniente em certos indivíduos com histórico de uso de substâncias [ 17 , 18]. Dada a natureza benigna da HPPD I, o uso de benzodiazepínicos deve ser proposto apenas para casos graves, na fase aguda e por curto prazo.

Pacientes com HPPD parecem ser sensíveis a antipsicóticos de primeira geração em doses baixas, exigindo monitoramento de efeitos colaterais extrapiramidais. Haloperidol [ 69 ] e Trifluoperazina [ 70 ] foram relatados como úteis. Perfenazina (4–8 mg/dia) [ 17 , 23 ], Sulpirida (50–100 mg/dia) [ 23 ] e Zuclopentixol (2–10 mg/dia) [ 17 , 23 ], em doses muito baixas, são bem tolerado e pode ser um tratamento eficaz. Alguns dos antipsicóticos de primeira geração de ação prolongada ainda podem ser úteis na co-ocorrência de Transtornos do Espectro Psicótico e HPPD II [ 58]. Em um estudo, observou-se que o haloperidol reduz alucinações, mas uma exacerbação de flashbacks nas fases iniciais do tratamento também foi destacada [ 1 , 69 ].

O uso de antipsicóticos de segunda geração em pacientes com HPPD sem transtornos psicóticos comórbidos é debatido. Anderson relatou recentemente o caso de uma jovem apresentando pseudo-alucinações multimodais prolongadas e angustiantes, sintomas depressivos e ansiedade, que foi tratada com risperidona por três meses sem nenhuma melhora significativa [ 48 ] . Ao mesmo tempo, existem evidências conflitantes sobre os efeitos dos antipsicóticos em pacientes psicóticos com HPPD. Um estudo não relatou diferenças na resposta ao tratamento antipsicótico entre pacientes com SCZ e SCZ+HPPD [ 58 ]. Por outro lado, um estudo mais recente mostrou a ineficácia dos medicamentos antipsicóticos em uma população SCZ+HPPD [ 57 ].

A risperidona era usualmente prescrita devido à sua comprovada eficácia no tratamento dos distúrbios perceptivos nos Transtornos do Espectro Psicótico, principalmente nos Transtornos Esquizofrênicos. O LSD parece funcionar como um agonista parcial dos receptores de serotonina pós-sinápticos. Portanto, esperava-se que a Risperidona, que é um forte antagonista dos receptores 5-HT ₂ e D ₂ pós-sinápticos , fosse conveniente. Em contraste com esta suposição, a Risperidona nas doses recomendadas [ 71 ] e mais baixas [ 72 ] piora os distúrbios visuais e a ansiedade associada, ou não apresenta qualquer efeito [ 54 ]. Presumivelmente, isso ocorreu devido ao antagonismo pré-sináptico α ₂ da risperidona e à liberação de noradrenalina [ 34]. Além disso, a risperidona foi associada à reexperiência de distúrbios visuais em alguns pacientes que sofrem de esquizofrenia com histórico de uso de LSD [ 73 ]. Um paciente psicótico tratado com Risperidona, Clonazepam e Trazodona relatou distúrbios visuais semelhantes a HPPD após três aumentos subsequentes da dosagem de Risperidona [ 60 ]. Ao mesmo tempo, a risperidona demonstrou ser eficaz na melhora da HPPD induzida por PCP com ansiedade em um paciente, enquanto no mesmo paciente a olanzapina produziu exacerbação dos sintomas [ 21 ].

Evidências não incluídas em nossa revisão sistemática sugeriram que baixas dosagens de antipsicóticos atípicos podem ser úteis, especificamente Aripiprazol (5–10 mg/dia) [ 23 ], também por causa de sua eficácia em transtornos por uso de substâncias e álcool [ 74 ].

Estranhezas visuais e distúrbios com início súbito paroxístico foram interpretados como convulsões visuais e levaram ao uso de drogas antiepilépticas na HPPD. Essa consideração ajudou a explicar a eficácia dos benzodiazepínicos e levou à prescrição da fenitoína [ 75 , 76 ]. Hoje, a fenitoína não é usada para tratamento de HPPD devido ao seu perfil problemático de efeitos colaterais. Medicamentos como Ácido Valpróico (200–600 mg/dia), Carbamazepina (200–600 mg/dia), Oxcarbamazepina (300 mg/dia), Gabapentina (300–900 mg/dia), Topiramato (25–100 mg/dia ) e Lamotrigina (50–100) podem ser úteis [ 23 ], também devido à sua eficácia em transtornos por uso de substâncias e álcool [ 77 , 78 , 79]. Em um único caso de sintomas de HPPD e anormalidades eletroencefalográficas (EEG), compatíveis com encefalopatia tóxica, as alucinações visuais que recorreram a qualquer ingestão de álcool melhoraram, mas não desapareceram com o uso de ácido valpróico (1500 mg/dia) [ 46 ] . O levetiracetam demonstrou reduzir alguns sintomas visuais, bem como a despersonalização e desrealização relacionadas à HPPD [ 80 ]. A lamotrigina demonstrou ser eficaz em um caso grave recente de HPPD com algumas anormalidades no EEG (Anderson et al., 2018). Esses medicamentos também podem ser úteis quando os distúrbios visuais são acompanhados por alterações de humor e distúrbios de humor concomitantes.

Os medicamentos antidepressivos podem ajudar no tratamento da HPPD II concomitante com ansiedade e transtornos depressivos [ 17 , 18 , 20 , 51 , 67 ]. HPPD II sozinho não parece ser um alvo apropriado. Há resultados questionáveis ​​e controversos em relação à sertralina, que piora [ 81 ] bem como melhora os distúrbios visuais. A melhora após a administração prolongada de ISRSs foi atribuída à regulação negativa de 5-HT ₂receptores, fornecendo mais evidências para corroborar os mecanismos serotoninérgicos subjacentes a esta condição. Outros ISRSs prescritos não mostraram nenhum benefício. Inibidores da recaptação de norepinefrina (NRIs), como a Reboxetina, foram testados com algum sucesso em sintomas de HPPD induzidos por LSD comorbidade com Transtorno Depressivo Maior [ 20 ]. A agomelatina, dada a sua função peculiar nos fatores neurotróficos [ 74 ], pode ter alguns benefícios na síndrome, embora não haja dados disponíveis até o momento.

3.6. Medicamentos de segunda linha

A naltrexona tem sido geralmente usada, sozinha ou com outros medicamentos, em pacientes crônicos com imagens visuais contínuas que anteriormente não respondiam a outros medicamentos [ 17 , 18 ].

Bloqueadores dos canais de cálcio e betabloqueadores podem ser úteis em pacientes com HPPD II concomitante e transtornos de ansiedade [ 18 ]. Propanolol em doses baixas (20–60 mg/dia) e altas (240 mg/dia), bem como Atenolol 25–50 mg/dia, têm sido usados ​​para diminuir a ansiedade associada à imagem visual [ 18 , 23 ] . Investigações de pacientes com HPPD com mapeamento de EEG mostraram que HPPD é representado por desinibição [ 35 ] no córtex cerebral [ 34 ]. A lógica por trás dessa abordagem interessante e nova é que melhorar o controle sensorial por intensificadores dopaminérgicos pode causar uma inibição da catecol- O -metiltransferase (COMT), que pode melhorar a sintomatologia da HPPD.