Perspectiva da Natureza: Medicina psicodélica

As respostas especulativas que essa geração de investigadores oferecia eram limitadas pelas ferramentas que possuíam. As evidências de que os psicodélicos interferiam na função do neurotransmissor serotonina eram rudimentares, e as técnicas usadas para sondar a função cerebral eram grosseiras. Quando aquela primeira onda entusiasmada de investigação começou a desaparecer em meio a uma reação política contra os psicodélicos na década de 1970, muitas ideias psicológicas permaneceram desvinculadas dos mecanismos neurobiológicos.

Os pesquisadores que trabalham no 'renascimento psicodélico' de hoje estão lutando com as mesmas questões centrais, mas têm à sua disposição ferramentas muito mais precisas. Em particular, eles têm acesso a técnicas de neuroimagem, como tomografia por emissão de pósitrons (PET) e ressonância magnética funcional (fMRI). E, graças a voluntários dispostos a experimentar os efeitos de psicodélicos no confinamento de scanners cerebrais, a maneira como essas drogas reconfiguram a atividade cerebral humana foi observada em tempo real.

Esses estudos revelaram que os psicodélicos fazem com que regiões do cérebro cuja atividade normalmente é fortemente acoplada se tornem menos coordenadas. E muitas regiões que geralmente são apenas frouxamente conectadas começam a se comunicar mais umas com as outras.

A maioria dos pesquisadores concorda com esse resumo amplo, mas chegar a um consenso sobre os detalhes está se mostrando difícil. Robin Carhart-Harris, que estuda psicodélicos na Universidade da Califórnia, em San Francisco, acha que as ações dessas drogas agora são “muito bem” compreendidas. Mas Felix Müller, psiquiatra da Universidade de Basel, na Suíça, está menos convencido: “Tudo não está claro”, diz ele.

Até agora, os estudos de neuroimagem foram pequenos e seus resultados inconsistentes. Os pesquisadores esperam que uma nova iniciativa de compartilhamento de dados ajude a estabelecer quais descobertas são robustas, mas diferentes tipos de experimentos serão necessários para resolver questões não respondidas.

Visões diferentes

Drogas psicodélicas clássicas, como LSD e psilocibina, interrompem a atividade neural ao se difundir pelo cérebro e ativar um receptor de serotonina conhecido como receptor 5-HT _2A . Uma vez estimulados, esses receptores tornam os neurônios mais excitáveis, e sua ativação geral por psicodélicos causa mudanças generalizadas nas redes neurais.

Existem receptores 5-HT _2A em todo o cérebro, mas são mais abundantes no córtex cerebral, particularmente em áreas responsáveis ​​pela cognição e autoconsciência. Além disso, os receptores 5-HT _2A são altamente expressos no córtex visual e nas extremidades dos axônios que os neurônios corticais enviam para outras partes do cérebro, como o tálamo, onde as informações sensoriais são processadas. Isso é consistente com os psicodélicos que causam distorções perceptivas.

Em 2019, o neurocientista Patrick Fisher, do Copenhagen University Hospital, usou imagens de PET para mostrar que, depois que uma pessoa ingeriu uma dose relativamente alta de psilocibina, seu metabólito psicoativo psilocina ocupou 72% dos receptores 5-HT 2A do _cérebro ² . Ele também descobriu que a intensidade subjetiva de uma viagem estava fortemente correlacionada com a quantidade de receptores ocupados.

Os pesquisadores agora querem usar imagens para ajudar a estabelecer como os psicodélicos mudam a maneira como o cérebro processa as informações. Na década de 1990, imagens de PET mostraram que a psilocibina aumentava o metabolismo cerebral no córtex frontal, mas também no córtex visual. Os cientistas agora estão abordando essa questão principalmente usando uma forma de imagem conhecida como fMRI em estado de repouso. “Se você deseja ter uma visão geral do que acontece no cérebro”, diz Katrin Preller, neurocientista da Universidade de Zurique, na Suíça, “fMRI em estado de repouso é a melhor maneira de fazer isso”.

A maioria dos fMRI envolve pesquisadores observando quais áreas do cérebro estão ativas quando as pessoas estão fazendo algo ativamente, como visualizar imagens carregadas de emoção ou realizar uma tarefa de memória. Com fMRI em estado de repouso, o fluxo sanguíneo flutuante do cérebro é registrado quando uma pessoa fica silenciosamente absorta em seus pensamentos por dezenas de minutos de cada vez.

Os pesquisadores então dividem a varredura do cérebro em regiões e usam métodos estatísticos para procurar correlações no fluxo sanguíneo entre duas ou mais regiões. Quando as correlações são encontradas, a suposição é que essas regiões do cérebro estão se comunicando e envolvidas nos mesmos processos cognitivos – diz-se que elas estão funcionalmente conectadas.

Estudos de conectividade funcional mostraram que o cérebro contém várias redes discretas. A maioria dos cientistas pensa que existem cerca de sete ou oito redes discretas, incluindo uma rede de atenção ou saliência, com outras relacionadas à visão, audição, processamento sensório-motor e controle executivo. Quando uma pessoa está à vontade, a atividade é vista em uma coleção de áreas chamadas de rede de modo padrão (DMN).

Essas redes e suas conexões podem ser chamadas, nas palavras de Leary e colegas ¹ , de “padrões e estruturas comuns” do cérebro. A questão é se os psicodélicos libertam uma pessoa deles.

Integração e desintegração

Até agora, de acordo com uma revisão ³ publicada este ano, cerca de 300 voluntários tomaram uma dose de vários psicodélicos – mais comumente psilocibina ou LSD – em 17 investigações usando fMRI em estado de repouso. Todos os estudos descobriram que a droga mudou os padrões de conectividade do cérebro. Em muitos, os pesquisadores tentaram identificar mudanças específicas de conexão que se correlacionassem bem com a intensidade auto-relatada da viagem, ou com algum aspecto particular dela, como uma sensação de dissolução do ego.

Juntos, esses estudos indicam que os psicodélicos levam a “mais conexões entre redes e menos conectividade dentro das redes”, diz Manesh Girn, estudante de doutorado que estuda psicodélicos na McGill University em Montreal, Canadá. Em outras palavras, as áreas do cérebro que geralmente têm fortes conexões funcionais – e que operam em uma rede que tem uma função bastante circunscrita – tornam-se menos conectadas, sugerindo que as drogas interrompem as saídas normais dessas redes. E as áreas do cérebro cuja atividade é normalmente apenas fracamente correlacionada tornam-se mais conectadas. A maioria das descobertas é consistente com as áreas sensoriais do cérebro tendo mais influência na atividade cerebral geral após a ingestão de psicodélicos.

Os pesquisadores agora estão usando esses dados de neuroimagem para desenvolver teorias descritivas de como os psicodélicos alteram a maneira como o cérebro processa informações. Em 2014, Carhart-Harris introduziu a ideia de que os psicodélicos tornam o cérebro mais entrópico ⁴ . Adaptando da física essa métrica fundamental – que quantifica o quão imprevisível ou complexo é um sistema – ele propôs que os psicodélicos tornam o cérebro menos ordenado.

Desde então, Carhart-Harris publicou vários artigos analisando sinais cerebrais, adquiridos por fMRI, eletroencefalografia (EEG) e outros métodos, e usou análises matemáticas para estudar sua complexidade. “A complexidade do sinal é aumentada de forma confiável com psicodélicos”, diz ele, “e rastreia a intensidade da experiência subjetiva muito de perto”.

^{Outra ideia que o artigo 4} Outra idéia que o artigo 4 de Carhart-Harris sobre o cérebro entrópico considerou foi que os psicodélicos dissolvem o senso de identidade de uma pessoa enfraquecendo as conexões dentro do DMN – uma ideia que ganhou força muito além da comunidade de pesquisa.

Ambas as hipóteses foram influentes, mas têm seus críticos. Preller, por exemplo, é cético quanto ao papel da DMN. “Não sabemos quão grande é a contribuição da rede de modo padrão, porque existem outras dez redes cerebrais que também estão alteradas”, diz ela.

Da mesma forma, vários pesquisadores consideram a entropia muito inespecífica. Fisher está preocupado com quantos métodos diferentes foram usados ​​para avaliá-lo. “Você tem oito artigos diferentes falando sobre entropia”, diz ele, “e ninguém tem ideia se eles estão comunicando a mesma mensagem”.

As preocupações de Preller residem em como as medições de entropia podem ser relacionadas a mecanismos neurais específicos. “Nós realmente não entendemos o que eles nos dizem sobre a biologia.”

Em 2019, Carhart-Harris dobrou a ideia do cérebro entrópico em uma teoria mais ampla das ações dos psicodélicos, denominada modelo REBUS e cérebro anárquico ⁵ (onde REBUS significa 'crenças relaxadas sob psicodélicos'). O modelo se baseia em uma teoria anterior da função cerebral total que conceitua o cérebro como uma máquina de previsão que forma constantemente modelos do que espera perceber no mundo e, em seguida, testa se os dados sensoriais recebidos confirmam esses modelos. O modelo REBUS propõe que os psicodélicos enfraquecem as restrições que as crenças pré-existentes de uma pessoa colocam em sua percepção do mundo e de si mesmas. Isso significa que, sob a influência de psicodélicos, as entradas sensoriais e as memórias lembradas ficam mais livres para influenciar o cérebro e a experiência consciente.

Este ano, Girn publicou uma análise dos dados fMRI existentes que suportam o modelo. Ele descobriu que o LSD e a psilocibina comprimem a hierarquia usual de conectividade entre redes sensoriais e de associação ⁶ . “Essas áreas sensoriais – e seu processamento concreto e nu do mundo externo – tornam-se menos separadas dos processos concebivelmente relacionados ao nosso pensamento e crenças abstratos”, diz Girn. “Não valida totalmente o modelo REBUS, mas é consistente.”

Para Preller, esses resultados inconclusivos são um problema. “É difícil testar realmente o modelo REBUS porque as previsões são um tanto inespecíficas”, diz ela. Em vez disso, seu trabalho se concentra em um modelo desenvolvido por Franz Vollenweider, um neurocientista da Universidade de Zurique que a apresentou à pesquisa psicodélica. “É mais um modelo enraizado na anatomia e função cerebral”, diz Preller. A partir da pesquisa que Vollenweider começou na década de 1990 em humanos e modelos animais, ele propôs o modelo de gating talâmico.

O tálamo é uma área do cérebro que processa e filtra informações sensoriais a caminho do córtex. Essa filtragem, ou gating, é regulada pelo córtex por meio de axônios que expressam o receptor 5-HT _2A . Os psicodélicos parecem interferir na operação de filtragem do tálamo, resultando em mais sinais sensoriais atingindo o córtex. Isto é proposto para ser central para os efeitos psicológicos dos psicodélicos. “Usando fMRI, analisamos a conectividade funcional e eficaz para testar o que acontece no cérebro”, diz Preller, e o modelo de gating talâmico “se alinhou muito bem com o que vimos”.

Preller reconhece que o modelo de gating e o REBUS focam em dados sensoriais ganhando maior influência sobre a função cerebral global – e aceita que eles não sejam mutuamente exclusivos.

Além dessas teorias, Manoj Doss, neurocientista cognitivo da Johns Hopkins Medical School em Baltimore, Maryland, diz que os achados da fMRI sugerem um papel central para o claustrum 7 , uma pequena região subcortical rica em ^receptores 5-HT 2A _. Como o tálamo, o claustro existe em um loop com o córtex.

Qual o proximo?

Os estudos de fMRI em estado de repouso geralmente chegam a conclusões contraditórias, tornando difícil saber qual teoria explica melhor os efeitos dos psicodélicos. Essa incerteza levou Fisher a coordenar uma revisão sistemática ³ preocupada com o pequeno tamanho amostral desses estudos. Ele também destacou muitas diferenças metodológicas, incluindo a dose de medicamento usada, como os dados de varredura foram processados ​​e quais métodos de análise de dados foram usados. “Para muitos desses pontos de decisão”, diz Fisher, “não há uma resposta clara certa ou errada”. Mas ele acha que uma abordagem mais padronizada aumentaria a confiabilidade dos dados.

Sua revisão ofereceu várias recomendações, como sempre fazer com que os participantes da pesquisa fechassem os olhos para minimizar a variabilidade nas entradas sensoriais. Mas conseguir que os pesquisadores façam isso pode ser difícil. “Se você mantiver os olhos das pessoas fechados, elas adormecerão na condição de placebo”, diz Doss. “Então você está comparando isso a uma condição em que as pessoas estão bem acordadas, porque você não consegue dormir com psicodélicos.”

A revisão de Fisher é indicativa de esforços crescentes para unir o campo. Notavelmente, Girn é líder conjunto de um novo projeto de compartilhamento de dados que permitirá aos investigadores analisar os resultados uns dos outros. “Todo mundo está por aí com seus pequenos conjuntos de dados”, diz Girn. “E se você juntar tudo?”

Um dos objetivos, diz Girn, é examinar os modelos das ações dos psicodélicos e fazer com que os pesquisadores decidam coletivamente quais mudanças específicas de conectividade funcional dariam suporte a cada um. A próxima etapa é verificar se essas alterações são detectadas em vários conjuntos de dados.

Mas muitos pesquisadores duvidam que a reanálise dos dados existentes forneça todos os insights necessários para entender os psicodélicos. Müller e Doss dizem que os efeitos dos psicodélicos devem ser comparados com os de outras substâncias psicoativas. Até a cafeína aumenta as medidas de entropia cerebral, diz Doss, lançando dúvidas sobre a ideia de que o aumento da entropia é um indicador direto de estados psicodélicos.

Este ano, Müller publicou um estudo sobre o LSD junto com duas poderosas drogas psicoativas que não são psicodélicas clássicas: MDMA (muitas vezes conhecido como ecstasy) e anfetamina. O LSD aumentou a conectividade funcional entre o tálamo e os córtices sensoriais, o que é consistente com o modelo de gating talâmico. Mas o mesmo aconteceu com o MDMA e a anfetamina, mostrando que essa ação não é específica do psicodélico ⁸ . O que fez o LSD se destacar foi outra coisa: ele aumentou a conectividade entre a rede de atenção-saliência e o resto do cérebro.

Doss também se pergunta se o fMRI em estado de repouso se tornou muito dominante. Em vez de deixar a mente das pessoas correr livremente no scanner, ele quer que os pesquisadores executem testes específicos de cognição, memória e percepção para observar as mudanças na atividade cerebral que acompanham as alterações nesses processos. Ele aponta para um estudo liderado por Vollenweider que usou fMRI para avaliar a reação da amígdala – uma região do cérebro que processa emoções – quando as pessoas viram rostos com expressões de medo ⁹ . O LSD amorteceu essa resposta. “Deveríamos restringir a cognição”, diz Doss, “e tentar chegar a esses mecanismos menores”.

Os pesquisadores também precisam confrontar a diversidade de experiências psicodélicas. Estes variam, entre e dentro das viagens, do sublime ao aterrorizante, do profundo ao frívolo e da introspecção à admiração pela infinitude do universo. “Em uma viagem, você pode ir para o céu e para o inferno”, diz Carhart-Harris.

Em breve, ele usará a neuroimagem para examinar os subestados psicodélicos para observar as mudanças de conectividade relacionadas aos estados de luta e bem-aventurança. “A suposição é que eles terão assinaturas dinâmicas bastante diferentes”, diz ele.

Também está se desenvolvendo um impulso para usar a neuroimagem para entender não apenas os efeitos agudos dos psicodélicos, mas também os efeitos de longo prazo que podem estar por trás dos efeitos medicinais propostos pelos psicodélicos. Tais estudos já começaram, sugerindo mudanças na conectividade funcional potencialmente associadas a ações antidepressivas , por exemplo.

Por enquanto, porém, esses pequenos estudos e seus resultados inconclusivos, muitas vezes controversos, estão novamente gerando muito debate. Preller aceita pedidos de estudos maiores e mais rigorosos e o envolvimento de mais pesquisadores. “Este é um sinal de um campo em amadurecimento”, diz ela. “Eventualmente, chegaremos lá.”