Moléculas semelhantes ao LSD combatem a depressão sem a viagem

Moléculas de design ativam o caminho selecionado do receptor psicodélico 5HT2a

Os cientistas projetaram compostos que atingem o mesmo receptor chave que o LSD ativa sem causar alucinações. Uma única dose produziu poderosos efeitos antidepressivos e ansiolíticos em camundongos que duraram até duas semanas.

O estudo, publicado em 28 de setembro de 2022, na Nature , pode oferecer uma maneira de desenvolver novos tipos de antidepressivos que são mais eficazes e têm menos efeitos colaterais do que os medicamentos atuais, que não funcionam para muitos pacientes e devem ser tomados todos os dias. . Representa o culminar de meia dúzia de anos de trabalho de uma equipe que começou na UC San Francisco, UNC-Chapel Hill e Yale, e depois expandiu para as universidades Duke e Stanford.

Os compostos foram projetados para se encaixar no receptor 5HT2a, que é o principal alvo de psicodélicos como LSD e cogumelos psilocibina. O receptor também é ativado pela serotonina, um hormônio natural que regula o humor, a cognição e muitas outras funções no corpo.

Acredita-se que o receptor 5HT2a desempenhe um papel na esquizofrenia e outros distúrbios psicóticos, bem como na ansiedade e na depressão, e uma série de drogas antipsicóticas e antidepressivas bloqueiam sua atividade. As novas moléculas o ativam, mas de uma maneira muito diferente dos psicodélicos.

Estudos recentes descobriram que, quando administrado em combinação com psicoterapia, uma ou duas altas doses de psicodélicos como psilocibina e MDMA podem ter efeitos significativos a longo prazo na depressão, ansiedade e TEPT. Não se sabe se a viagem é essencial para o tratamento, ou se podem ser desenvolvidos medicamentos que aliviem os sintomas sem ela.

O estudo atual oferece a possibilidade de desvendar esses efeitos. Embora se saiba há várias décadas que os receptores 5HT2a ativam diferentes vias de sinalização nas células, até agora não havia compostos seletivos o suficiente para ver o que cada via fazia.

A equipe científica descobriu que os receptores podem desencadear dois caminhos diferentes, um caminho alucinatório e um antidepressivo/ansiolítico. O LSD ativa mais o primeiro, enquanto os novos compostos ativam mais o segundo.

Os receptores são como antenas. Eles captam um sinal químico e, a jusante, um monte de coisas são ativadas em uma célula.

"Os receptores são como antenas", disse Brian Shoichet , PhD, professor de química farmacêutica na Escola de Farmácia da UCSF. “Eles captam um sinal químico e, a jusante, um monte de coisas são ativadas em uma célula.”

Shoichet e outros da equipe não se propuseram a encontrar moléculas que pudessem ser usadas para fazer novos medicamentos para a depressão. Seu objetivo inicial era encontrar uma maneira de rastrear um tipo de molécula chamada tetrahidropiridina que é difícil de sintetizar e, portanto, está ausente das bibliotecas virtuais, embora seja comum entre os medicamentos aprovados pela FDA.

Mas outro membro da equipe, Bryan Roth, MD, PhD, da UNC-Chapel Hill, pensou que as moléculas poderiam ser uma maneira interessante de testar a função do receptor 5HT2b, que ele estudava junto com o 5HT2a desde a década de 1980.

“Não havia realmente nenhum sentido de que drogas como psicodélicos que ativam esse receptor seriam terapêuticas até que a psilocibina fosse testada em ensaios clínicos para depressão e demonstrasse ter esse efeito notável”, disse ele. “Isso realmente galvanizou nosso interesse, que basicamente iniciou essa colaboração.”

Roth, o distinto professor de farmacologia da Faculdade de Medicina da UNC, Michael Hooker, e alguns outros membros da equipe resolveram recentemente a estrutura cristalina do receptor 5HT2b. Eles usaram essa estrutura para modelar o 5HT2a até que o grupo de Roth elaborou a estrutura cristalina do 5HT2a.

Os compostos foram selecionados de uma biblioteca computacional de 75 milhões de candidatos. Jonathan Ellman, PhD, professor de química Eugene Higgins e professor de farmacologia em Yale, sintetizou-os. E a equipe da UCSF, UNC, Yale trabalhou por mais de um ano para otimizá-los.

“As moléculas finais eram 100 vezes mais potentes do que as que começamos”, disse Shoichet, embora ainda não fossem tão fortes quanto o LSD. “Nos animais eles são muito potentes, muito mais potentes que o Prozac.”

A equipe expandiu para testar as moléculas do designer em camundongos, acrescentando William Wetsel, PhD, que dirige o Mouse Behavioral and Neuroendócrine Analysis Core Facility na Duke. Seu laboratório procurou respostas de contração da cabeça que são os sinais indicadores de atividade psicodélica em camundongos. Mas os ratos mal se contraíram.

O laboratório de Wetsel fez uma bateria de testes com os camundongos para ver se as moléculas poderiam melhorar sintomas análogos à ansiedade e depressão humanas. E eles foram altamente eficazes.

Depois de muitos anos, o que começou como um experimento científico chegou a uma descoberta com grande promessa clínica. O trabalho foi auxiliado por uma doação de US$ 27 milhões que Shoichet e Roth receberam em 2020 da Agência de Projetos de Pesquisa Avançada de Defesa (DARPA) para desenvolver novos medicamentos psiquiátricos.

O próximo projeto da equipe será otimizar os compostos, tornando-os seletivos o suficiente para serem usados ​​em ensaios clínicos. A abordagem foi patenteada por Yale, UNC-Chapel Hill e UCSF e licenciada para Onsero, uma startup canadense.

Uma questão chave será fazer moléculas que não tenham afinidade para 5HT2b. Drogas que atingem esse receptor, como a droga dietética proibida fen-phen, podem causar doença cardíaca valvular quando tomadas cronicamente. Esse receptor também é atingido por psicodélicos, principalmente LSD.

“Não estávamos procurando nada terapêutico”, disse Roth. “Depois de muito trabalho, acabamos com esses compostos muito seletivos.”

Autores: Além de Shoichet, outros autores da UCSF incluem o co-primeiro autor Anat Levit Kaplan, Ying Yang e o co-autor sênior John Irwin. A lista completa de autores está no artigo.

Financiamento: DARPA HR001119S0092 e NIH concede R35GM122473, R35GM122481, NIDA R37-DA045657 e GM71896.