Abstrato
Fundo:
Dados preliminares sugerem que o tratamento assistido por psilocibina produz efeitos antidepressivos substanciais e rápidos em pacientes com transtorno depressivo maior (MDD), mas pouco se sabe sobre os resultados a longo prazo.
Mira:
Este estudo procurou examinar a eficácia e a segurança da psilocibina por 12 meses em participantes com TDM moderado a grave que receberam psilocibina.
Métodos:
Este estudo randomizado e controlado em lista de espera envolveu 27 pacientes com idades entre 21 e 75 anos com depressão unipolar moderada a grave (GRID-Hamilton Depression Rating Scale (GRID-HAMD) ⩾ 17). Os participantes foram randomizados para uma condição de tratamento imediato ou tardio (8 semanas), na qual receberam duas doses de psilocibina com psicoterapia de suporte. Vinte e quatro participantes completaram as duas sessões de psilocibina e foram acompanhados por 12 meses após a segunda dose.
Resultados:
Todos os 24 participantes compareceram a todas as visitas de acompanhamento durante o período de 12 meses. Grandes reduções da linha de base nos escores GRID-HAMD foram observadas em 1, 3, 6 e 12 meses de acompanhamento (Cohen d = 2,3, 2,0, 2,6 e 2,4, respectivamente). A resposta ao tratamento (⩾50% de redução no escore GRID-HAMD desde o início) e a remissão foram de 75% e 58%, respectivamente, em 12 meses. Não houve eventos adversos graves considerados relacionados à psilocibina no período de acompanhamento de longo prazo, e nenhum participante relatou o uso de psilocibina fora do contexto do estudo. As avaliações dos participantes sobre significado pessoal, experiência espiritual e experiência mística após as sessões previram aumento do bem-estar em 12 meses, mas não previram melhora na depressão.
Conclusões:
Esses achados demonstram que os efeitos antidepressivos substanciais da terapia assistida com psilocibina podem durar pelo menos 12 meses após a intervenção aguda em alguns pacientes.
O transtorno depressivo maior (TDM) afeta mais de 260 milhões de pessoas em todo o mundo e é uma das principais causas de incapacidade e gastos com saúde ( James et al., 2018 ). Os tratamentos de primeira linha, incluindo farmacoterapia e psicoterapia, podem levar semanas ou meses para produzir uma redução clinicamente significativa dos sintomas, e os pacientes podem ter dificuldade em aderir ao tratamento ( Cuijpers et al., 2008 ; Kolovos et al., 2017 ; Lam, 2012 ). Pelo menos 30% dos pacientes finalmente atendem aos critérios para doença depressiva resistente ao tratamento depois de não responder a várias tentativas de tratamento ( Nemeroff, 2007). O TDM também tem um curso altamente recorrente, com 40-60% daqueles diagnosticados com um único episódio eventualmente recaindo, e a taxa de recaída aumentando a cada episódio subsequente ( Richards, 2011 ; Solomon et al., 2000 ). São necessárias novas intervenções que possam agir rapidamente e produzir remissão sustentada.
Vários estudos preliminares sugerem que o tratamento assistido por psilocibina pode ter efeitos antidepressivos substanciais em pacientes com TDM, com resposta ao tratamento ocorrendo dentro de uma semana após a administração de apenas uma ou duas doses no contexto da psicoterapia (Carhart-Harris et al., 2018 , 2021 ; Davis et al., 2021 ). Em um relatório inicial de resultados primários após duas doses de psilocibina usando um projeto de estudo de controle de lista de espera randomizado, relatamos um tamanho de efeito grande (Cohen d = 2,3) e altas taxas de resposta ao tratamento e remissão (71% e 54%) em 1 mês seguinte à intervenção ( Davis et al., 2021 ). Os pacientes resistentes ao tratamento também parecem ter uma taxa de resposta favorável.Carhart-Harris et al., 2018 ). Um estudo mais recente usou um projeto duplo-cego duplo simulado para comparar psilocibina em alta dose mais 6 semanas de placebo com psilocibina em dose muito baixa mais 6 semanas de escitalopram (Carhart -Harris et al., 2021 ). Os autores falharam em mostrar uma diferença significativa entre os dois grupos em 6 semanas em sua medida de resultado primário designada (Inventário Rápido de Sintomas Depressivos). A maioria dos resultados para medidas de resultados secundários, incluindo outros escores de gravidade da depressão, favoreceu o grupo de psilocibina de alta dose, embora as análises não tenham sido corrigidas para comparações múltiplas.
Embora o tratamento com psilocibina do MDD pareça promissor, pouco se sabe sobre a eficácia e segurança a longo prazo. Os três estudos realizados até o momento demonstraram eficácia em suas avaliações de acompanhamento mais longas de 4 semanas ( Davis et al., 2021 ), 6 semanas ( Carhart-Harris et al., 2021 ) e 6 meses ( Carhart-Harris et al. , 2018 ), embora os escores de gravidade da depressão estivessem tendendo para cima nos pontos de tempo de acompanhamento de 3 e 6 meses. Carhart-Harris et al. (2018) , com o maior período de acompanhamento, teve um desenho aberto. Dada a cronicidade e o curso recidivante da doença de MDD ( Richards, 2011), o presente estudo representa uma extensão significativa dessas descobertas anteriores, avaliando a eficácia e a segurança de uma intervenção com psilocibina durante um período de acompanhamento de 12 meses.
Métodos
Design de estudo
Detalhes completos do desenho do estudo e critérios de inclusão foram descritos anteriormente ( Davis et al., 2021). Todos os procedimentos envolvendo indivíduos foram aprovados pelo The Johns Hopkins Medicine Institutional Review Board. consentimento informado por escrito foi obtido de todos os participantes. Os participantes tinham entre 21 e 75 anos de idade, clinicamente estáveis e preencheram os critérios para um episódio moderado a grave de TDM, conforme definido por uma pontuação de ⩾17 na Escala de Avaliação de Depressão GRID-Hamilton (GRID-HAMD) avaliada por avaliadores clínicos cegos. Indivíduos com história pessoal ou familiar de primeiro ou segundo grau de transtorno psicótico ou bipolar I ou II foram excluídos. Para evitar interações com drogas psicoativas, incluindo aquelas usadas para tratar a depressão, os participantes foram obrigados a abster-se de usar tais medicamentos por pelo menos cinco meias-vidas antes da triagem e por pelo menos 1 mês após a segunda sessão de psilocibina. Após triagem médica e psicológica e avaliações iniciais, os participantes foram randomizados para uma condição de tratamento imediato ou tardio. Os participantes do grupo de tratamento imediato iniciaram a intervenção após a triagem, enquanto os do grupo de tratamento tardio iniciaram a intervenção após um intervalo de 8 semanas.
Depois que os participantes entraram no período de intervenção, eles tiveram 6 a 8 horas de reuniões preparatórias com dois facilitadores. Pelo menos um facilitador em cada díade tinha mestrado ou doutorado em treinamento clínico em saúde mental (por exemplo, mestre em serviço social, doutorado em psicologia clínica, MD com especialização em psiquiatria). Após a preparação, os participantes receberam duas doses de psilocibina de 20 mg/70 kg e 30 mg/70 kg com intervalo de aproximadamente 2 semanas. A psilocibina foi administrada em uma sala confortável sob a supervisão de ambos os facilitadores seguindo as diretrizes de segurança estabelecidas ( Johnson et al., 2008). Uma abordagem psicoterapêutica não diretiva foi realizada nos dias de sessão. Os participantes retornaram para acompanhamento 1 dia e 1 semana após cada sessão de administração do medicamento e, em seguida, 1, 3, 6 e 12 meses após a segunda sessão, durante a qual a gravidade da depressão foi avaliada com medidas avaliadas pelos participantes e pelos médicos. Cada visita de acompanhamento incluiu uma reunião de 1 a 2 horas com pelo menos um dos terapeutas facilitadores. A ressonância magnética funcional foi concluída no início e 1 semana após a segunda sessão de psilocibina ( Doss et al., 2021 ).
Medidas de resultado
Medidas de gravidade da depressão
A medida de resultado primário foi o GRID-HAMD ( Depression Rating Scale Standardization Team, 2003 ), que foi avaliado por avaliadores clínicos cegos por telefone, conforme descrito anteriormente ( Davis et al., 2021 ). A confiabilidade entre avaliadores nos pontos de tempo de 3, 6 e 12 meses foi de 87,5% (consulte o suplemento on-line para obter informações adicionais ). A depressão também foi avaliada com dois questionários de autorrelato: o Inventário Rápido de Sintomas Depressivos (QIDS) ( Rush et al., 2003 ) e o Inventário de Depressão de Beck II (BDI-II) ( Beck et al., 1996 ). A gravidade da depressão foi avaliada no início e em cada um dos pontos de acompanhamento.
Medidas avaliadas pelos participantes dos efeitos agudos da psilocibina
Várias medidas de efeitos agudos da psilocibina avaliados no final da sessão ou no dia seguinte foram relatados anteriormente ( Davis et al., 2021 ). O interesse nesta análise de acompanhamento era saber se um subconjunto dessas medidas agudas poderia prever resultados de acompanhamento subsequentes. Com base em estudos anteriores que mostram associações entre medidas agudas de psilocibina e efeitos positivos subsequentes em amostras saudáveis e de pacientes ( Bogenschutz et al., 2015 ; Davis et al., 2020 ; Garcia-Romeu et al., 2014 ; Griffiths et al., 2008 , 2016 , 2018 ), foram examinadas as seguintes medidas: Questionário de Experiência Mística (MEQ30) ( Barrett et al., 2015) e quatro medidas de item único ( Carbonaro et al., 2020 ) nas quais os participantes classificaram o grau em que a experiência da sessão foi pessoalmente significativa, espiritualmente significativa, psicologicamente perspicaz e psicologicamente desafiadora em uma escala de 1 = não mais do que rotina, experiências cotidianas para 8 = a experiência mais individual (significativa, espiritualmente significativa, psicologicamente perspicaz ou psicologicamente desafiadora) da minha vida. O item de desafio psicológico foi incluído como comparação porque não se esperava que previsse resultados positivos subsequentes. O MEQ30 foi concluído na conclusão de cada sessão de psilocibina e as medidas de item único foram concluídas no dia seguinte a cada sessão.
Bem-estar geral atribuído à psilocibina
Nos pontos de acompanhamento de 1, 3, 6 e 12 meses, os participantes preencheram o Questionário de Efeitos Persistentes ( Griffiths et al., 2018 ), que envolveu a classificação em uma escala de 6 pontos de efeitos persistentes atuais que eles atribuíram às suas experiências com psilocibina (consulte o suplemento online para obter mais informações ). Para este estudo, uma pontuação geral de bem-estar foi calculada como a grande média das cinco subescalas de mudança positiva: atitudes sobre a vida, atitudes sobre si mesmo, humor, relacionamentos e comportamento, com cada uma expressa como uma porcentagem da pontuação máxima possível.
Medidas de segurança
Em cada ponto de acompanhamento, os eventos adversos foram registrados, a ideação suicida foi avaliada usando a Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) ( Posner et al., 2008 ) e os sintomas indicativos de transtorno perceptivo persistente por alucinógenos (HPPD) foram solicitados (por exemplo, “Desde a sua sessão de drogas, você experimentou algum retorno descontrolado ou perturbador de efeitos semelhantes a drogas?”).
análise estatística
Uma análise de variância de medidas repetidas foi realizada com o tempo (linha de base, 1 semana após o tratamento e 1, 3, 6 e 12 meses após o tratamento) e a condição (tratamento imediato e tardio) como fatores no desfecho da depressão primária ( pontuação GRID-HAMD), com tamanhos de efeito calculados usando eta quadrado parcial (). Esta análise mostrou um efeito significativo do tempo, mas nenhum efeito significativo da condição ou uma interação de tempo por condição. Portanto, os dados foram agrupados nas condições e uma série de testes t pareados comparou os escores basais com os escores em cada um dos pontos de tempo de acompanhamento com ajuste de Bonferroni para comparações múltiplas. Os tamanhos de efeito do teste t pareado foram calculados usando Cohen d . Estatísticas descritivas de medidas de acompanhamento foram calculadas, incluindo resposta ao tratamento (⩾50% de redução nos escores de depressão desde o início) e remissão (GRID-HAMD ⩽ 7, QIDS ⩽ 5, BDI-II ⩽ 9) para medidas de depressão (Beck et al., 1996 ; Rush et al., 2003 ; Zimmerman et al., 2013). A relação entre medidas agudas de experiências de sessão e medidas de acompanhamento de efeitos agudos de psilocibina (MEQ30 e classificações de significado, insight, significado espiritual e desafio psicológico) foram examinadas com as correlações de Spearman ( r s ) . Para esses cálculos, foram usadas as classificações ou pontuações mais altas da Sessão 1 e da Sessão 2 para cada participante. Para as medidas de acompanhamento, a pontuação geral de bem-estar foi expressa como uma porcentagem da pontuação máxima possível, e as medidas de depressão foram expressas como variação percentual da pontuação inicial para cada participante. Análises de várias comparações baseadas em grupos foram conduzidas usando χ 2 para variáveis categóricas e tteste para variáveis contínuas. Um nível de significância bicaudal de p < 0,05 foi usado para comparações e correlações entre grupos. As análises foram concluídas usando SPSS 26 e 27.
Resultados
participantes
Conforme descrito com mais detalhes anteriormente ( Davis et al., 2021 ), 27 participantes foram randomizados e 24 completaram as duas sessões de psilocibina, com 13 e 11 designados para os grupos de tratamento imediato e tardio, respectivamente. Todos os 24 participantes completaram todas as visitas de avaliação de acompanhamento de longo prazo (ver suplemento online, diagrama CONSORT). O grupo era 67% feminino e 92% caucasiano. Um participante se identificou como negro e outro como asiático; nenhum identificado como hispânico. Os participantes tinham idade média (DP) de 39,8 (12,2) anos. A duração média da doença (anos desde o diagnóstico de MDD) foi de 21,5 (12,2) anos, e o tempo médio no episódio depressivo maior atual foi de 24,4 (22,0) meses. Dos participantes, 88% já haviam tentado tratamento com um antidepressivo (por exemplo, um inibidor seletivo da recaptação de serotonina, norepinefrina ou dopamina, etc.) e 58% relataram uso anterior de tal medicamento no episódio depressivo atual. Vinte e cinco por cento já haviam usado uma droga psicodélica anteriormente, com uma média de 3,3 usos anteriores e um tempo médio de 9,2 anos desde o último uso.
Alterações nos sintomas depressivos
Conforme relatado anteriormente ( Davis et al., 2021 ), os escores GRID-HAMD foram significativamente menores no grupo de tratamento imediato em 1 e 4 semanas após o tratamento quando comparados com os pontos de tempo correspondentes após a randomização no grupo de tratamento tardio. Depois de completar o período de atraso, os participantes do grupo de tratamento atrasado concluíram a intervenção com psilocibina e as avaliações de acompanhamento. Neste estudo de acompanhamento, a análise de variância com pontuações GRID-HAMD mostrou um efeito significativo do tempo (basal e 5 pontos de tempo pós-tratamento) ( F (4,4, 96,3) = 34,9, p < 0,001; = 0,61), mas sem efeito significativo da condição (tratamento imediato versus tardio) ou uma interação de tempo por condição. Portanto, os resultados a seguir são de dados recolhidos entre as condições.
Conforme mostrado na Figura 1 , as pontuações médias do GRID-HAMD para a amostra geral de tratamento diminuíram de uma média (SD) de 22,8 (3,9) na linha de base pré-tratamento para 8,7 (7,6) em 1 semana, 8,9 (7,4) em 4 semanas, 9,3 ( 8,8) aos 3 meses, 7,0 (7,7) aos 6 meses e 7,7 (7,9) aos 12 meses pós-tratamento ( p > 0,001 em todos os momentos, testes t pareados com correção de Bonferroni). Os tamanhos de efeito para essas diferenças foram grandes, com Cohen d(IC de 95%) sendo 2,3 (1,5, 3,1) em 1 semana, 2,3 (1,5, 3,1) em 4 semanas, 2,0 (1,3, 2,7) em 3 meses, 2,6 (1,7, 3,4) em 6 meses e 2,4 (1,6 , 3.2) aos 12 meses. Reduções semelhantes significativas, de grande magnitude e sustentadas na depressão desde o pré-tratamento nas cinco avaliações de acompanhamento ocorreram com os dois questionários de avaliação de depressão avaliados pelo paciente (QIDS e BDI-II, suplemento online Tabela S1, Figuras S1 e S2 ) .
Figura 1 . Diminuição nos escores de depressão GRID-HAMD ao longo do tempo desde o início até o acompanhamento de 12 meses ( N = 24).
Os pontos de dados são médias e os colchetes são ±1 DP; os colchetes inferiores são truncados nas pontuações GRID-HAMD de 0. A média do GRID-HAMD foi de 22,8 (3,9) na linha de base, 8,7 (7,6) em 1 semana, 8,9 (7,4) em 4 semanas, 9,3 (8,8) em 3 meses, 7,0 ( 7,7) aos 6 meses e 7,7 (7,9) aos 12 meses pós-tratamento. Todos os pontos de tempo foram significativamente diferentes da linha de base ( p < 0,001). O tamanho do efeito Cohen d é mostrado para cada ponto de tempo. Cohen d (95% CI) foi de 2,3 (1,5–3,1) em 1 semana, 2,3 (1,5–3,1) em 4 semanas, 2,0 (1,3–2,7) em 3 meses, 2,6 (1,7–3,4) em 6 meses e 2,4 (1,6–3,2) aos 12 meses.
Conforme relatado anteriormente ( Davis et al., 2021 ), 1 semana após o tratamento, 17 dos 24 participantes (71%) apresentaram uma taxa de resposta clínica no GRID-HAMD (⩾50% de redução do pré-tratamento) e 14 (58% ) estavam em remissão (escore GRID-HAMD ⩽ 7) ( Zimmerman et al., 2013 ). Conforme mostrado na Tabela 1 , as taxas de resposta e remissão foram geralmente mantidas durante a avaliação de acompanhamento de 12 meses, com respostas finais e taxas de remissão de 75% e 58%, respectivamente. A Tabela 1 mostra respostas semelhantes ou maiores e taxas de remissão com as duas medidas de depressão avaliadas pelo paciente (QIDS e BDI-II).
| Tempo de acompanhamento pós-tratamento | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| 1 semana | 4 semanas | 3 meses | 6 meses | 12 meses | |
| GRID-HAMD | |||||
| Taxa de resposta | 71% | 71% | 67% | 79% | 75% |
| Taxa de remissão a | 58% | 54% | 54% | 71% | 58% |
| QIDS | |||||
| Taxa de resposta | 79% | 71% | 79% | 79% | 79% |
| Taxa de remissão b | 54% | 54% | 58% | 67% | 67% |
| BDI-II | |||||
| Taxa de resposta | 79% | 79% | 79% | 88% | 83% |
| Taxa de remissão c | 67% | 63% | 58% | 75% | 75% |
GRID-HAMD: Escala de Classificação de Depressão de Hamilton; QIDS: Inventário Rápido de Sintomas Depressivos; BDI-II: Inventário de Depressão de Beck II.
a
b
c
A Figura 2 mostra os escores de depressão GRID-HAMD para cada um dos 24 participantes do estudo desde o pré-tratamento até a avaliação de acompanhamento de 12 meses. A maioria dos participantes apresentou grandes reduções em sua pontuação de depressão no primeiro intervalo de acompanhamento 1 semana após o tratamento, consistente com a taxa de resposta de 71% e a taxa de remissão de 58% mostrada na Tabela 1 . A figura mostra que a psilocibina não exacerbou a depressão em nenhum participante e que 3 dos 24 participantes (13%) não atenderam aos critérios para uma resposta ao tratamento em nenhum momento pós-tratamento.
Figura 2 . Escores de depressão (GRID-HAMD) para cada um dos 24 participantes do estudo na linha de base e cada um dos 5 pontos de tempo de avaliação de acompanhamento.
Os participantes individuais são representados com cores diferentes. As linhas tracejadas indicam três participantes que não preencheram os critérios para uma resposta ao tratamento em qualquer ponto de tempo pós-tratamento. Os pontos de dados ampliados indicam os participantes que relataram tratamento com medicação antidepressiva, com os pontos de dados ampliados mais à esquerda mostrando o primeiro ponto de acompanhamento no qual o uso de medicamentos foi relatado.
A Figura 2 também fornece informações detalhadas sobre os participantes que iniciaram ou retomaram o uso diário de um medicamento antidepressivo para depressão (ou seja, um inibidor seletivo da recaptação da serotonina, um inibidor da recaptação da serotonina-norepinefrina ou um inibidor da recaptação da norepinefrina-dopamina) após o tratamento com psilocibina. Dos 24 participantes, 0 (0%), 3 (12,5%), 5 (20,8%), 8 (33,3%) e 8 (33,3%), respectivamente, relataram uso diário de antidepressivos na 4ª e 3ª semana. , avaliações de acompanhamento de 6 e 12 meses. Os 8 participantes que iniciaram o tratamento antidepressivo no período de 12 meses tiveram pontuações GRID-HAMD basais mais altas (média de 25,3 vs 21,5, p = 0,02) em comparação com aqueles que não relataram uso de antidepressivos; no entanto, eles não foram estatisticamente diferentes em idade, sexo, anos com depressão, duração do episódio depressivo atual ou história de uso de medicamentos no episódio depressivo atual. Os escores médios do GRID-HAMD e os escores de bem-estar geral em 12 meses não diferiram significativamente entre aqueles que iniciaram e os que não iniciaram o tratamento antidepressivo.
O bem-estar geral atribuído à psilocibina nos pontos de tempo de acompanhamento de 1, 3, 6 e 12 meses foi intermediário e estável. A pontuação média geral (DP) de bem-estar, expressa como porcentagem da pontuação máxima possível, foi 63,9 (22,6), 60,0 (21,3), 59,0 (24,0) e 65,0 (20,0), respectivamente.
Medidas avaliadas pelos participantes das experiências da sessão como preditores de bem-estar geral subsequente e mudanças na gravidade da depressão
As correlações entre as medidas avaliadas pelos participantes das experiências com psilocibina no momento da sessão e as medidas subsequentes de bem-estar e depressão foram examinadas. Na primeira avaliação de acompanhamento de longo prazo ( Tabela 2 , Semana 4), as classificações de significado pessoal, percepção psicológica, significado espiritual e experiência mística (MEQ30) correlacionaram-se significativamente com o bem-estar e as classificações de significado pessoal e espiritual significância correlacionada significativamente com a melhora na depressão (GRID-HAMD). No entanto, em pontos de tempo de acompanhamento subsequentes, nenhuma dessas medidas de experiência de sessão foi significativamente correlacionada com melhorias na depressão ( Tabela 2). O MEQ30 correlacionou-se significativamente com o bem-estar em todos os quatro pontos de acompanhamento, e as avaliações de significado pessoal e significado espiritual foram significativamente correlacionadas em três dos quatro pontos de tempo. As avaliações de desafio psicológico durante a sessão não foram significativamente correlacionadas com medidas subsequentes de bem-estar ou depressão em qualquer ponto de acompanhamento.
| Medidas da sessão b | 4 semanas | Seguir | 3 meses | Seguir | 6 meses | Seguir | 12 meses | Seguir |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| bem-estar c | GRID-HAMD d | bem-estar c | GRID-HAMD d | bem-estar c | GRID-HAMD d | bem-estar c | GRID-HAMD d | |
| Significado pessoal e | 0.70* | 0.67* | 0.43 | 0.34 | 0.51 | 0.44 | 0.45 | 0.43 |
| Percepção Psicológica e | 0.49 | 0.36 | 0.35 | 0.04 | 0.27 | 0.34 | 0.39 | 0.25 |
| Significado espiritual e | 0.67* | 0.56* | 0.54 | 0.16 | 0.44 | 0.28 | 0.60* | 0.40 |
| Desafio psicológico e | 0.12 | 0.32 | 0.09 | 0.18 | 0.13 | 0.31 | 0.06 | 0.13 |
| Experiência Mística MEQ30 | 0.71* | 0.38 | 0.43 | 0.17 | 0.50 | 0.05 | 0.50 | 0.19 |
HAMD: Escala de Classificação de Depressão de Hamilton; MEQ30: Questionário de Experiência Mística.
a
Os dados mostram as correlações de Spearman ( r s ); fonte em negrito indica p < 0,05 e asteriscos indicam p < 0,01.
b
As avaliações mostradas nesta coluna foram a classificação ou pontuação mais alta das Sessões 1 e 2 para cada participante.
c
As pontuações de bem-estar foram expressas como porcentagem da pontuação máxima possível.
d
Os escores de depressão GRID-HAMD foram expressos como variação percentual da linha de base para cada participante.
e
Apenas 20 dos 24 participantes completaram essas medidas devido a um erro na programação da pesquisa.
Resultados de segurança
Durante o período de acompanhamento, não houve eventos adversos graves, a ideação suicida permaneceu baixa, não houve casos de comportamento autolesivo, nenhum uso relatado de psilocibina ou outros psicodélicos e nenhum participante atendeu aos critérios para HPPD. Mais detalhes sobre eventos adversos estão disponíveis no suplemento online .
Discussão
O presente estudo sugere que duas doses de psilocibina fornecidas no contexto da terapia de suporte para MDD produziram efeitos antidepressivos grandes e estáveis ao longo de um período de acompanhamento de 12 meses. Mais especificamente, a depressão, medida por avaliações cegas avaliadas por médicos (GRID-HAMD), diminuiu substancialmente após o tratamento e permaneceu baixa em 1, 3, 6 e 12 meses após o tratamento. O tamanho do efeito aos 12 meses foi muito grande (Cohen d = 2,4). Da mesma forma, taxas altas e estáveis de resposta e remissão ocorreram ao longo do período de acompanhamento (75% de resposta e 58% de remissão em 12 meses). Duas medidas de depressão avaliadas pelo paciente (QIDS e BDI-II) mostraram efeitos antidepressivos estáveis e de grande magnitude semelhantes nas pontuações médias e nas taxas de resposta e remissão. Essas descobertas sugerindo efeitos antidepressivos duradouros da psilocibina 1 ano após o tratamento estendem significativamente os resultados anteriores neste e em dois outros ensaios que mostraram efeitos antidepressivos por 4 semanas ( Davis et al., 2021 ), 6 semanas ( Carhart-Harris et al., 2021 ) e 6 meses ( Carhart-Harris et al., 2018). Notavelmente, a taxa de remissão e a magnitude do efeito no estudo atual em 6 e 12 meses foram substancialmente maiores do que em um estudo anterior em 6 meses (QIDS, taxa de remissão de 67% e 67% vs 32%, Cohen d 2,2 e 2,3 vs 1,6, respectivamente) ( Carhart-Harris et al., 2018 ). Não se sabe se essa diferença reflete diferenças populacionais na gravidade da doença ou diferenças processuais. Pesquisas futuras são necessárias para explorar a possibilidade de que a eficácia do tratamento com psilocibina no TDM pode ser substancialmente mais longa do que os 12 meses observados no presente estudo, como foi sugerido em um estudo que documentou reduções nos sintomas depressivos até 4,5 anos após o tratamento com psilocibina em pacientes com angústia relacionada ao câncer ( Agin-Liebes et al., 2020).
É digno de nota que oito pacientes (33%) relataram iniciar um novo curso de tratamento com um medicamento antidepressivo diário em algum momento durante o período de acompanhamento de 12 meses, o que é semelhante aos 32% dos pacientes em um estudo anterior que o fez. em 6 meses ( Carhart-Harris et al., 2018). Embora os pacientes que usaram antidepressivos durante o período de acompanhamento tivessem pontuações GRID-HAMD mais altas no início do estudo, aos 12 meses eles não diferiram significativamente daqueles que não iniciaram medicamentos. Não é possível determinar a extensão da contribuição da psilocibina versus outros medicamentos para a melhora clínica naqueles que retomaram o uso de antidepressivos. No entanto, as avaliações dos participantes de bem-estar persistente atribuídos às sessões de psilocibina não foram significativamente diferentes daqueles que não usaram medicamentos antidepressivos, sugerindo que o tratamento com psilocibina resultou em algum benefício independente.
Embora as taxas de recaída e remissão em 12 meses tenham sido favoráveis, a capacidade de comparar com precisão a eficácia a longo prazo do tratamento assistido por psilocibina com a do tratamento antidepressivo padrão é limitada. A maioria dos estudos recentes de eficácia antidepressiva de longo prazo elimina os não respondedores do acompanhamento e concentra-se na taxa de recaída entre aqueles que respondem a um determinado medicamento, que geralmente é uma minoria da amostra com intenção de tratar (Mcgrath et al., 2006 ; Trivedi et al., 2006). Em nossa amostra, dos 17 participantes que preencheram os critérios de resposta ao tratamento em 1 mês de acompanhamento, 12 (71%) continuaram a atender aos critérios de resposta ao tratamento em todos os pontos de tempo subsequentes. Outros 3 participantes que responderam em 1 mês também preencheram os critérios para resposta ao tratamento em 12 meses, mas tiveram uma ou mais avaliações intermediárias durante as quais sua pontuação GRID-HAMD foi elevada para fora da faixa de resposta ao tratamento. A resposta ao tratamento contínuo de 71% em 12 meses é um pouco maior do que a taxa de 54% relatada em um estudo de respondedores à fluoxetina que foram mantidos com fluoxetina e muito maior do que aqueles que mudaram para placebo (28%) (Mcgrath et al., 2006 ) . .
O presente estudo fornece novas informações sobre características qualitativas da experiência aguda com psilocibina que preveem efeitos duradouros subsequentes. As avaliações dos pacientes de significado pessoal, significado espiritual e pontuações MEQ30 após as sessões de psilocibina correlacionaram-se significativamente com uma medida de bem-estar geral na maioria dos pontos de acompanhamento. No entanto, exceto para classificações de significado pessoal e significado espiritual na primeira avaliação de acompanhamento de longo prazo em 4 semanas, nenhuma das avaliações do paciente sobre a experiência com psilocibina no momento da sessão foi preditiva de melhorias na depressão. Notavelmente, dois estudos anteriores em indivíduos com depressão e ansiedade relacionadas ao câncer ( Griffiths et al., 2016 ; Ross et al., 2016) mostraram associações positivas de experiências de sessão MEQ30 com melhorias nos sintomas de depressão em 5 ou 6 semanas. Considerando que a direção da correlação em 4 semanas estava na direção prevista ( r s = 0,38, p = 0,066), é possível que o presente estudo tenha pouco poder para detectar tal efeito com MEQ30 ou outras medidas de experiência com psilocibina. Alternativamente, essa diferença pode refletir a falta de tal relação em uma amostra de indivíduos com TDM em oposição a sintomas depressivos secundários a um diagnóstico de câncer.
Não houve eventos adversos graves, os sintomas de depressão não foram significativamente exacerbados em nenhum participante e não houve relato de uso de psilocibina ou outras drogas psicodélicas durante o período de acompanhamento. Esta última observação contrasta com um estudo anterior em que 5 de 19 participantes relataram uso de psilocibina fora do ambiente de pesquisa até o final do período de acompanhamento de 6 meses ( Carhart-Harris et al., 2018 ). As razões para essa diferença são desconhecidas, mas a observação indica a importância de avaliar o uso de psicodélicos fora de um ensaio clínico. Embora os resultados de segurança aqui apresentados sejam favoráveis, estudos maiores de fase 3 e 4 serão necessários para avaliar a segurança de forma mais completa.
Pontos fortes e limitações
Os pontos fortes deste estudo do tratamento da depressão facilitado pela psilocibina incluem uma medida de resultado primário que foi avaliada por avaliadores clínicos cegos, o intervalo de acompanhamento pós-tratamento mais longo até o momento e excelente retenção do participante. Embora nenhum participante tenha relatado uso estranho de psilocibina, 33% relataram o uso de antidepressivos durante o período de acompanhamento, o que impede a determinação dos efeitos da psilocibina isolada nesses pacientes. Embora o projeto de controle de lista de espera randomizado do estudo permitisse a comparação dos efeitos do tratamento de curto prazo com o grupo de controle, conforme descrito anteriormente ( Davis et al., 2021), o desenho não permitia um grupo de comparação no acompanhamento de longo prazo. Um estudo recente sugere que os efeitos da expectativa e a psicoterapia podem ser responsáveis por alguns dos benefícios clínicos da terapia assistida por psicodélicos ( Carhart-Harris et al., 2021 ). Nesse estudo, que utilizou um projeto duplo-cego e duplo simulado, os grupos de psilocibina de dose alta e muito baixa mostraram reduções imediatas significativas na depressão, sugerindo que os procedimentos diários de preparação e administração de medicamentos podem reduzir os sintomas depressivos mesmo no ausência de altas doses de psilocibina. Estudos de outros tipos de intervenções para pacientes com TDM demonstraram que os efeitos do placebo podem durar semanas ou meses após a intervenção, e a falta de um grupo de comparação torna difícil explicar esses efeitos em nosso estudo (Khan e outros, 2008 ). Outras limitações incluem o pequeno tamanho da amostra, a amostra de estudo predominantemente caucasiana e não hispânica e a exclusão daqueles considerados de alto risco de suicídio.
Implicações clínicas
Como novos antidepressivos, os psicodélicos clássicos são comumente comparados à cetamina e seus análogos. Apesar dos mecanismos distintos de ação farmacológica, ambos têm efeitos antidepressivos rápidos e ambos geraram preocupação sobre seu potencial para uso não médico ( Schak et al., 2016 ; Shalit et al., 2019 ). A cetamina tem potencial de abuso não trivial e pode haver sobreposição entre os mecanismos subjacentes aos seus efeitos antidepressivos e potencial de abuso, que pode ser exacerbado pela necessidade de administração repetida para manter a eficácia terapêutica (Kokane et al., 2020; Liu et al. , 2016 ) . Embora as evidências até o momento sugiram que a psilocibina tem um potencial de abuso relativamente baixo ( Johnson et al., 2018), ainda existe preocupação com seu potencial de causar danos ou encorajar o uso indevido de substâncias em populações vulneráveis ( Reiff et al., 2020 ; Schatzberg, 2020 ). O presente estudo destaca uma vantagem potencial importante do tratamento com psilocibina sobre a cetamina, pois os efeitos antidepressivos após apenas duas administrações de psilocibina emparelhados com apoio psicológico parecem ser sustentados por 12 meses, o que está bem além da duração dos efeitos relatados com cetamina (McIntyre et al ., 2021 ; Salloum et al., 2020 ). Será importante para pesquisas futuras determinar os riscos e benefícios da administração adicional de psilocibina para aqueles que não responderam ou tiveram recaída precoce.
Conclusões
Os resultados desse acompanhamento de longo prazo dos participantes que não estavam cegos para a condição de drogas sugerem que o tratamento assistido por psilocibina para MDD produz efeitos antidepressivos grandes e estáveis por pelo menos 12 meses após o tratamento. Esses dados documentam efeitos maiores de duração mais longa do que estudos anteriores de psilocibina em pacientes deprimidos. Mais estudos são necessários com tratamento ativo ou controles de comparação com placebo em populações maiores e mais diversas.