Estudos sugerem que a psilocibina, uma droga psicodélica clássica (agonista parcial do receptor de serotonina 2A ou 5-HT _2A ), pode ter eficácia no tratamento de depressão e ansiedade ^{1 , 2 , 3} , transtorno do uso de tabaco ^4 , 5 e transtorno do uso de álcool ^6 , 7 . Foi demonstrado que a redução dos sintomas clínicos dura até 3 ³ , 6 ^1 , 2 e 12 ⁸meses após 1 a 3 administrações de psilocibina. Apesar desses avanços promissores, os mecanismos neurais e psicológicos subjacentes aos efeitos terapêuticos duradouros das drogas psicodélicas não são bem compreendidos. Dois alvos transdiagnósticos possivelmente interativos que podem ser afetados pela psilocibina são o afeto negativo e a plasticidade da rede cerebral.

Aumento do afeto negativo, redução do afeto positivo e hipersensibilidade a informações com viés negativo são características dos transtornos de humor ^{9 , 10 , 11} . O afeto negativo também é um componente central do ciclo do vício, no qual os sintomas de desejo e abstinência experimentados após a intoxicação levam à preocupação, antecipação e readministração de drogas de abuso ¹² . A amígdala demonstrou em modelos clínicos e pré-clínicos rastrear a importância de estímulos no ambiente ^13 , 14 e é altamente responsiva a estímulos emocionais negativos ^{15 , 16 , 17}. A reatividade anormalmente alta da amígdala a estímulos afetivos negativos foi implicada na fisiopatologia da depressão ¹⁸ . Áreas dentro do córtex cingulado anterior (ACC) são conhecidas por monitorar conflitos cognitivos ^{19 , 20 , 21 , 22} , estão envolvidas na avaliação e expressão de emoções negativas ²² , respondem a níveis de sofrimento associados à dor ²³ e afeto social negativo ²⁴ , e têm sido implicados em ruminação negativa e depressão ²⁵ . Tanto a disfunção da amígdala quanto a do ACC foram implicadas na fisiopatologia dos transtornos por uso de substâncias ¹²e foram especificamente implicados no apoio ao afeto negativo aberrante nesses distúrbios.

Drogas psicodélicas demonstraram reduzir agudamente o processamento de estímulos afetivos negativos ²⁶ enquanto aumentam o humor positivo em humanos ^27 , 28 . Em paradigmas comportamentais, os psicodélicos mostraram reduzir a sensibilidade durante a codificação de faces com medo ²⁹ , reconhecimento de expressões faciais negativas ³⁰ e resposta a estímulos negativos em uma tarefa de inibição emocional ²⁷ . Estudos de ressonância magnética funcional (fMRI) descobriram que a psilocibina reduz agudamente a atividade e a conectividade da amígdala ao visualizar expressões faciais emocionais negativas ^{28 , 31 , 32}. A psilocibina também demonstrou diminuir agudamente a atividade no ACC durante o estado de repouso ³³ e durante a recordação da memória autobiográfica ³⁴ . Se os efeitos agudos das drogas psicodélicas sobre o afeto e a neurobiologia associada forem mantidos após a resolução de outros efeitos agudos dessas drogas, esses efeitos sustentados podem revelar um mecanismo transdiagnóstico dos efeitos terapêuticos duradouros dos psicodélicos.

As evidências de neuroimagem disponíveis podem ser interpretadas para sugerir que os efeitos agudos das drogas psicodélicas na percepção da emoção (por exemplo, ²⁷ ) estão associados à alteração da reatividade emocional de baixo para cima por meio da modulação da resposta da amígdala a estímulos afetivos negativos ^{28 , 31 , 32}. No entanto, as mudanças na percepção da emoção e no afeto positivo e negativo que são observadas com drogas psicodélicas também podem resultar de mudanças no controle da emoção de cima para baixo que podem levar a efeitos observados como resultados a jusante e recentes resultados qualitativos e de auto-relato evidências apóiam isso. Uma pesquisa recente demonstrou que, embora não se acreditasse que os psicodélicos reduzissem os componentes fisiológicos do desejo e da abstinência, eles podem ter reduzido os componentes afetivos do desejo e da abstinência ³⁵ . Outros relatórios identificam aumento da “conexão com a vida”, aumento da criação de significado ³⁶ e mudanças em outros fatores psicológicos de nível superior ³⁷ , bem como envolvimento com a música ³⁸, como potenciais mecanismos subjacentes à eficácia do tratamento.

Evidências adicionais abundam para um possível papel dos psicodélicos na diminuição aguda da conectividade do estado de repouso dentro da rede de modo padrão (DMN) ^{33 , 39 , 40} , e entre e dentro de várias redes cerebrais sensoriais e cognitivas ^41 , 42 . Dois relatórios também forneceram evidências de uma mudança pós-aguda na conectividade DMN após a administração de psilocibina, que se mostrou diminuída dois dias após a psilocibina em uma coorte de meditadores de longo prazo 43 ^e paradoxalmente aumentada um dia após a psilocibina em pacientes com tratamento- depressão resistente ⁴⁴. Essas descobertas defendem um potencial efeito neuroplástico da psilocibina na função da rede cerebral, vagamente consistente com evidências in vitro e in vivo para aumento da neuritogênese e espinogênese em neurônios corticais em resposta a uma ampla gama de psicodélicos clássicos agonistas do receptor 5-HT _2A ⁴⁵ . A plasticidade dentro das redes cerebrais corticais de ordem superior pode permitir uma maior modulação do afeto pelos circuitos cognitivos de cima para baixo.

O atual estudo piloto aberto, dentro dos indivíduos, foi conduzido para examinar se uma única administração de uma dose alta (25 mg/70 kg) de psilocibina poderia levar a um aumento duradouro do afeto positivo, redução duradoura do afeto negativo, mudança duradoura na resposta neural a estímulos emocionais e mudanças duradouras na conectividade funcional do estado de repouso. Uma bateria de medidas de auto-relato de estado e traço de afeto, incluindo o Perfil de Estados de Humor (POMS) ⁴⁶ , o Inventário de Estado e Traço de Ansiedade (STAI) ⁴⁷ , o Esquema de Afeto Positivo e Negativo – Formulário X (PANAS-X) ⁴⁸ , a Escala de Depressão, Ansiedade e Estresse (DASS) ⁴⁹ , e a Escala Disposicional de Emoção Positiva (DPES) ⁵⁰, foi concluído um dia antes, uma semana depois e um mês após a administração de psilocibina, e as respostas foram comparadas entre os pontos de tempo para investigar o efeito duradouro da psilocibina no estado e no traço de afeto. Os participantes completaram o Big Five Inventory (BFI) ⁵¹ e a Tellegen Absorption Scale (TAS) ⁵² um dia antes e um mês depois da psilocibina, e as respostas foram comparadas entre os pontos de tempo para investigar o efeito duradouro da psilocibina na personalidade. Um dia antes, uma semana depois e um mês após a psilocibina, os participantes também foram submetidos a medições fMRI durante o repouso e durante a conclusão de três tarefas separadas de processamento de emoções (a tarefa de discriminação de emoções 15, a tarefa de reconhecimento ^de emoções ⁵³, e uma tarefa Stroop de conflito emocional ⁵⁴ ). Dados de fMRI coletados durante tarefas emocionais foram comparados entre pontos de tempo para determinar os efeitos duradouros da psilocibina em resposta a estímulos emocionais na amígdala e ACC, e as análises foram repetidas com dados do cérebro inteiro para determinar se os efeitos poderiam ser detectados fora de regiões a priori de interesse (ROIs). Conectomas funcionais calculados a partir de varreduras em estado de repouso foram comparados entre pontos de tempo para determinar os efeitos duradouros da psilocibina na conectividade de rede funcional.

A psilocibina reduziu o afeto negativo e aumentou o afeto positivo

Os principais efeitos do ponto de tempo foram observados no estresse DASS (F[2,20] = 4,45, p  = 0,025, η ² _p  = 0,284), afeto negativo PANAS (F[2,20] = 9,28, p  = 0,0014, η ² _p  = 0,466), estado STAI (F[2,20] = 3,91, p  = 0,037, η ² _p  = 0,27) e traço (F[2,20] = 3,96, p  = 0,036, η ² _p  = 0,277) ansiedade , e tensão POMS (F[2,20] = 6,37, p  = 0,007, η ² _p  = 0,376), depressão (F[2,20] = 5,46, p  = 0,013, η ² _p = 0,316) e pontuação total da escala de perturbação do humor (F[2,20] = 5,66, p  = 0,011, η ² _p  = 0,352). Testes post-hoc demonstraram que estresse DASS, afeto negativo PANAS, estado de ansiedade STAI e tensão POMS, depressão e pontuação total da escala de perturbação do humor foram significativamente menores 1 semana após a psilocibina em comparação com a linha de base e retornaram às avaliações da linha de base 1 mês após a psilocibina (Tabela  1 ). A depressão do POMS foi significativamente maior 1 mês após a psilocibina em comparação com 1 semana após a psilocibina. As avaliações de ansiedade de traço foram reduzidas 1 mês após a psilocibina em comparação com a linha de base.

Os principais efeitos do ponto de tempo também foram observados na alegria DPES (F[2,20] = 6,03, p  = 0,009, η ² _p  = 0,36), conteúdo (F[2,20] = 5,11, p  = 0,016, η ² _p  = 0,314), orgulho (F[2,20] = 5,85, p  = 0,011, η ² _p  = 0,343), compaixão (F[2,20] = 7,69, p  = 0,004, η ² _p  = 0,44) e diversão (F[2,20] = 7,66, p  = 0,004, η ² _p  = 0,435) escalas. Testes post-hoc (Tabela  1) demonstraram que os escores DPES foram significativamente maiores 1 semana e 1 mês após a psilocibina em comparação com a linha de base. As únicas mudanças significativas observadas na personalidade entre a linha de base e 1 mês pós-psilocibina (Tabela  1 ) foram em conscienciosidade ( t  = 2,33, p  = 0,042, d  = 0,738) e absorção ( t  = 3,55, p  = 0,005, d  = 1,122) . Estatísticas descritivas para todas as medidas de autorrelato são apresentadas em Informações Suplementares (Tabela  S1 ).

A psilocibina levou a mudanças na resposta neural a estímulos afetivos

A precisão da resposta na tarefa de reconhecimento de emoções foi quase máxima para todas as categorias faciais emocionais em todos os momentos (precisão média de 96,7%, SEM = 0,47%). Nenhum efeito da condição (F[4,1421] = 1,171, p = 0,263), ponto de tempo (F[2,1421] = 1,338, p = 0,1954) ou interação entre ponto de tempo e condição (F[8,1421] = 0,820 , p = 0,5847) foi observado na precisão.

A análise ROI produziu um efeito principal do ponto de tempo na resposta BOLD a estímulos na tarefa de reconhecimento de emoções na amígdala esquerda ( F [2.165] = 6,38, p  < 0,0005, η ² _p  = 0,098), amígdala direita ( F [2,165] = 7,54, p  < 0,005, η ² _p  = 0,068), e esquerda ACC ( F [2,165] = 6,66, p  < 0,05, η ² _p  = 0,053), mas não direita ACC ( F [2,165] = 3,34, p  = 0,108, η ² _p = 0,026). Nenhum efeito da condição emocional ou interação entre o ponto de tempo e a condição emocional em qualquer ROI foi observado. Comparações post-hoc (Fig.  1 ) demonstraram uma redução significativa na resposta BOLD a todos os estímulos faciais na amígdala esquerda ( t [118] = 4,303, p  < 0,00005, d  = 0,79) e na amígdala direita ( t [118] = 4,199, p  = 0,00005, d  = 0,77) em 1 semana em comparação com a linha de base. Curiosamente, tanto à esquerda ( t [118] = 4,557, p  < 0,00005, d  = 0,83) quanto à direita ( t [118] = 3,043, p  < 0,005, d = 0,56) a resposta da amígdala a todos os estímulos retornou aos níveis basais em 1 mês, em comparação com 1 semana, sem diferença significativa na amígdala esquerda ( t [118] = 0,909, p  = 0,365, d  = 0,17) ou amígdala direita ( t [ 118] = 0,841, p  = 0,402, d  = 0,15) em 1 mês em comparação com a linha de base pós-psilocibina. Dados individuais para a resposta da amígdala na tarefa de reconhecimento de emoção são apresentados em Informações Suplementares (Fig.  S1 ). Associações exploratórias entre mudanças no auto-relato afetam ao longo do tempo e mudanças na resposta da amígdala ao longo do tempo na tarefa de reconhecimento de emoções também são apresentadas em Informações Suplementares (Figs.  S2 -S4 ). Nenhum efeito foi observado na análise voxel de todo o cérebro da tarefa de reconhecimento de emoções.

Efeitos longitudinais de uma única dose alta de psilocibina na resposta da amígdala e do cíngulo anterior a estímulos emocionais faciais. A porcentagem de mudança do sinal BOLD (na ordenada) para o contraste [emoção > todos os estímulos] é plotada para cada condição emocional (raiva, medrosa, feliz, neutra e triste). Cada painel da figura apresenta valores de contraste para uma região de interesse diferente. As barras de erro são erros padrão. Barras azuis escuras representam valores para linha de base, barras turquesa representam valores para 1 semana pós-psilocibina e barras amarelas para 1 mês pós-psilocibina. ACC: córtex cingulado anterior.

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A precisão do desempenho durante a tarefa de discriminação de emoções estava próxima do teto na linha de base (92,04%, SEM = 1,7%) e aumentou desde a linha de base até 1 semana (94,7%, SEM = 1,4%, t  = 3,089, p  = 0,006) e 1 mês (94,1 %, SEM = 1,5%, t  = 2,669, p  = 0,014) após psilocibina. Não foram observadas diferenças na resposta da amígdala ou ACC à tarefa de discriminação emocional, entre a linha de base, 1 semana ou 1 mês, e nenhum efeito significativo foi observado nas análises de voxels de todo o cérebro da tarefa de discriminação emocional.

A psilocibina aumentou a resposta neural a informações emocionais conflitantes nos circuitos de tomada de decisão

Os participantes tiveram desempenho máximo em todos os pontos de tempo na tarefa Stroop de conflito emocional (98,9%, SEM = 0,21%). A clássica interferência Stroop foi observada, com um efeito principal da condição da tarefa (tentativas emocionalmente congruentes vs incongruentes) na precisão da resposta (F[3,2575] = 5,704, p = 0,00069) e no tempo de resposta (F[3,2575] = 7,019, p = 0,00011) para a tarefa de Stroop, com menos respostas corretas e maior tempo de resposta para tentativas incongruentes em comparação com tentativas congruentes. Nenhum efeito principal de ponto de tempo ou interação entre ponto de tempo e condição foi observado em dados comportamentais.

Nenhum efeito da condição da tarefa ou ponto de tempo na resposta da amígdala ou ACC foi observado nas análises ROI para a tarefa Stroop de conflito emocional. No entanto, a análise voxel de todo o cérebro da tarefa Stroop de conflito emocional identificou descobertas significativas. Tem sido demonstrado que as mudanças tentativa a tentativa na condição da tarefa podem alterar os processos de controle cognitivo, com os maiores efeitos de interferência em paradigmas do tipo Stroop sendo encontrados em tentativas incongruentes que seguem tentativas congruentes ^19 , 55. Em um contraste de testes incongruentes de alta demanda (testes incongruentes que seguem testes congruentes ou testes CI) em comparação com testes congruentes de baixa demanda (testes congruentes que seguem testes congruentes ou testes CC; contraste [CI > CC]), resposta BOLD aumentou desde a linha de base até 1 semana após a psilocibina no córtex pré-frontal lateral dorsal (DLPFC) e orbitofrontal medial (MOFC) (Fig.  2A ; Tabela  2 ), e desde a linha de base até 1 mês após a psilocibina no córtex somatossensorial e giro fusiforme (Fig.  2B ; Tabela  2), mas não foram observadas diminuições nas respostas BOLD (linha de base >1 semana, linha de base >1 mês). Maior resposta BOLD também foi observada em 1 semana em comparação com 1 mês (1 semana > 1 mês) em uma rede distribuída de regiões do cérebro do hemisfério esquerdo, incluindo giro frontal inferior (IFG), ínsula anterior, lóbulo parietal e giro fusíforo (Fig. .  2C ; Tabela  2 ), sem efeitos significativos no contraste oposto (1 mês > 1 semana).

Efeitos longitudinais de uma única dose alta de psilocibina na resposta cerebral a testes de alto conflito na tarefa Stroop de conflito emocional. Valores T de contrastes voxels de cérebro inteiro para incongruentes de alta demanda (CI) maiores do que ensaios congruentes (CC) de baixa demanda [IC > CC] são apresentados para ( A ) 1 semana pós-psilocibina em comparação com a linha de base, ( B ) 1 mês pós-psilocibina em comparação com a linha de base, e ( C) 1 semana pós-psilocibina em comparação com 1 mês pós-psilocibina. Cada painel contém fatias sagitais, coronais e axiais que exibem os agrupamentos significativos que foram observados na análise do modelo linear geral do cérebro inteiro, com a coordenada no plano para uma determinada fatia encontrada no canto superior esquerdo de cada fatia. Clusters significativos em cada fatia são circulados em amarelo. IC: um ensaio Stroop incongruente que se seguiu a um ensaio Stroop congruente - este é um ensaio de alta demanda, pois o ensaio envolve informações emocionais incongruentes, bem como uma mudança de resposta de responder a um ensaio congruente para responder a um ensaio incongruente; CC: um ensaio Stroop congruente que se seguiu a outro ensaio Stroop congruente - este é um ensaio de baixa demanda,

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A psilocibina aumenta a conectividade funcional do estado de repouso nas redes cerebrais

Das 35.778 conexões funcionais possíveis no atlas de Shen ⁵⁶ , 695 foram significativamente diferentes de zero (após a correção de Bonferroni) em pelo menos um ponto no tempo. A conectividade funcional aumentou em todo o cérebro desde a linha de base até 1 semana após a psilocibina (maior força de conectividade para 38 bordas e menos para 10 bordas) e esse padrão persistiu em um mês (maior força de conectividade para 29 bordas e menos para 18 bordas em 1 mês; Fig. .3  _). Das 29 bordas que mostraram maior conectividade 1 mês após a psilocibina, 7 delas eram as mesmas bordas que aumentaram desde a linha de base até 1 semana após a psilocibina, e essas bordas foram distribuídas uniformemente em diferentes lobos e redes cerebrais. As mudanças na conectividade funcional estática não seguiram nenhum padrão de rede discernível (Fig.  4A ), no entanto, houve mais aumentos numéricos do que reduções numéricas na conectividade funcional dentro e entre as redes uma semana e um mês após a psilocibina em comparação com a linha de base (Fig.  4B ).

Efeitos longitudinais de uma única dose alta de psilocibina na força da conectividade cerebral funcional estática. Conexões funcionais estáticas (bordas) que aumentam significativamente (linhas vermelhas) ou diminuem (linhas azuis) em força ( A ) em 1 semana em comparação com a linha de base, ( B ) em 1 mês em comparação com a linha de base e ( C) em 1 semana em comparação com 1 mês são plotados em cérebros de círculo ( https://bioimagesuiteweb.github.io/webapp/connviewer.html). Os lados esquerdo e direito de cada painel representam os hemisférios esquerdo e direito do cérebro, respectivamente. Cada ponto no anel interno de pontos em cada hemisfério corresponde a um nódulo ou região de interesse dentro do cérebro, e a faixa colorida externa fornece um código de cores que indica o lóbulo do cérebro no qual cada nó reside. O mapeamento de cor para lóbulo é fornecido na legenda inserida. Cada borda é significativamente diferente entre os pontos de tempo (p < 0,05 após correção para comparações múltiplas usando o método de Bonferroni).

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Efeitos da psilocibina na conectividade funcional estática de borda e baseada em rede. ( A ) A conectividade funcional estática é mostrada para todas as conexões funcionais pareadas (268 nós × 268 nós = 35.778 arestas) em cada ponto no tempo. Cada linha e cada coluna representa um único nó (ROI), conforme definido pelo Shen 268-node atlas cerebral funcional ⁵⁶ . A cor de cada célula fora da diagonal na matriz do conectoma representa o valor de correlação de Pearson (r) para cada borda (entre os nós fornecidos) no cérebro. Os nós são agrupados em linhas e colunas por rede, conforme definido no Shen atlas, com linhas pretas marcando a fronteira entre as redes na matriz. ( B) As diferenças na conectividade funcional estática são mostradas dentro e entre as redes canônicas para 1 semana > linha de base, 1 mês > linha de base e 1 semana > 1 mês. Cada linha e coluna representa uma única rede cerebral, conforme definido pelo atlas cerebral funcional Shen de 268 nós ⁵⁶ . As células diagonais representam diferenças na conectividade dentro da rede entre pontos no tempo, e as células fora da diagonal representam diferenças na conectividade entre redes entre pontos no tempo. MF = rede frontal medial, FP = rede frontoparietal, DM = rede de modo padrão, SubC = rede subcortical-cerebelo (incluindo a rede de saliência), SM = rede somatossensorial-motora, MedV = rede visual medial, OccP = rede do polo occipital e LatV = rede visual lateral.

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As medidas de dispersão das forças de conectividade dentro e entre as redes não foram afetadas nos pontos de tempo (Figs.  S5 – S8 ).

O atual estudo piloto aberto identificou quatro principais efeitos sustentados de uma única dose alta de psilocibina no afeto e os correlatos neurais do processamento afetivo. Primeiro, o afeto negativo diminuiu 1 semana após a psilocibina e voltou aos níveis basais 1 mês após a psilocibina. Em segundo lugar, houve diminuição nas respostas da amígdala a estímulos emocionais 1 semana após a psilocibina, que se recuperaram 1 mês após a psilocibina. Em terceiro lugar, houve aumento das respostas nos circuitos de aprendizagem por recompensa, atenção e tomada de decisão 1 semana após a psilocibina, e aumento das respostas no giro somatossensorial e fusiforme 1 mês após a psilocibina, durante testes incongruentes de alta demanda na tarefa Stroop de conflito emocional . Finalmente, houve aumentos globais na conectividade funcional em 1 semana e 1 mês pós-psilocibina.

Uma característica notável do relatório atual é que os efeitos relatados da psilocibina foram observados bem depois que a psilocibina teria sido eliminada do corpo e além dos efeitos transitórios esperados do tráfico de receptores que podem estar ocorrendo após a administração da psilocibina. A meia-vida da psilocibina e da psilocina (o metabólito ativo da psilocibina) é de aproximadamente 3 horas ^57 , 58 , indicando que mais de 50 meias-vidas da droga passaram antes de 1 semana, garantindo a eliminação da droga de cada participante . Além disso, enquanto o receptor 5-HT _2A é conhecido por internalizar rapidamente com agonismo e antagonismo, acredita-se que seja reexpresso aproximadamente 24 a 48 horas após a internalização (na ausência de envolvimento crônico) ⁵⁹, e assim quaisquer alterações transitórias na dinâmica do receptor relacionadas à administração de psilocibina seriam resolvidas no ponto de tempo de 1 semana. Em vez do tráfico de receptores ou outros efeitos farmacológicos residuais, os achados relatados podem ser melhor explicados por um período neuroplástico durante o qual o processamento neural de estímulos afetivos é alterado.

As diminuições sustentadas em estados e traços afetivos negativos, aumentos em estados e traços afetivos positivos e diminuições nas respostas da amígdala a estímulos emocionais que foram observadas neste estudo se assemelham aos efeitos agudos relatados da psilocibina ^27 , 28 . As mudanças observadas em MOFC, DLPFC, IFG, ínsula, parietal e resposta fusiforme a testes conflitantes, no entanto, são descobertas inesperadas que podem revelar um potencial mecanismo de cima para baixo subjacente aos efeitos sustentados da psilocibina no afeto e na função cerebral.

A psilocibina pode aumentar o controle de cima para baixo dos processos emocionais

O DLPFC está amplamente implicado em uma série de tarefas que abrangem os domínios da memória de trabalho ⁶⁰ , tomada de decisão ⁶¹ e regulação emocional ⁶² . A resposta hipoativa do DLPFC à interferência emocional foi demonstrada no transtorno depressivo maior, sugerindo um déficit no circuito neural subjacente à regulação emocional e controle de cima para baixo de informações emocionalmente conflitantes 63 , ^e essa resposta hipoativa demonstrou se recuperar com o tratamento antidepressivo ⁶⁴ . DLPFC também demonstrou exercer influência de cima para baixo na resposta da amígdala durante a regulação emocional ⁶². O recrutamento reduzido do DLPFC e o aumento do recrutamento da amígdala durante a regulação negativa da emoção negativa foram identificados em uma variedade de distúrbios, incluindo transtornos do humor e uso de substâncias ⁶⁵ .

A resposta do MOFC é observada em uma ampla gama de tarefas de tomada de decisão ^66 , 67 , e pode codificar o valor de recompensa dos reforçadores, com um gradiente anterior para posterior dentro do OFC sugerindo que reforços mais abstratos provocam uma resposta OFC mais anterior ⁶⁸ . O aumento observado no MOFC anterior em 1 semana pós-psilocibina é consistente com o aumento da sensibilidade ao reforçador abstrato de estímulos emocionais positivos. A amígdala e o MOFC também têm conexões estruturais bidirecionais densas que facilitam a modulação de cima para baixo da detecção de saliência e recompensam o aprendizado ⁶⁸ .

Tomados em conjunto, o aumento da resposta DLPFC e MOFC a testes de alto conflito no conflito emocional Stroop em 1 semana após a tarefa de psilocibina pode refletir maior controle de cima para baixo de informações emocionalmente conflitantes e supressão da resposta da amígdala a estímulos afetivos negativos, o que pode levar a uma mudança na relevância relativa da informação afetiva positiva e negativa no ambiente e uma mudança geral no afeto. A falta de mudança observada no comportamento durante o conflito emocional Stroop pode indicar que o desempenho comportamental já estava no teto durante a linha de base. No entanto, isso deixa em aberto a possibilidade de que o controle executivo sobre informações emocionalmente conflitantes tenha sido menos eficiente 1 semana após a psilocibina, levando a um maior recrutamento de DLPFC e MOFC para manter o mesmo nível de comportamento.

O IFG tem sido implicado no suporte a um processo de resolução de interferência geral de domínio ⁶⁹ . A atividade na ínsula anterior é entendida como contribuindo para o mapeamento interoceptivo ⁷⁰ , e tanto o IFG quanto a ínsula podem estar envolvidos na avaliação de estímulos socioemocionais ⁷¹ . O giro fusiforme contém uma série de sub-regiões definidas funcionalmente dedicadas ao reconhecimento de objetos específicos do estímulo ^{72 , 73 , 74} , com regiões especializadas que respondem a estímulos faciais ^75 , 76. Maior recrutamento dessas regiões cerebrais em resposta a estímulos conflitantes em 1 semana em comparação com 1 mês pós-psilocibina pode refletir aumento da carga de atenção e representação visceral mais aguda de informações emocionalmente conflitantes.

Comparação dos achados atuais com a literatura relatada recentemente

Publicações de apenas três outros estudos relataram efeitos de uma droga psicodélica que duraram além do efeito agudo da droga. Um desses estudos mostrou aumento da resposta da amígdala a estímulos de afeto facial negativo medidos usando fMRI um dia após a administração de psilocibina em uma coorte de pacientes com depressão resistente ao tratamento ⁷⁷ . Esse achado é um tanto intrigante porque a resposta da amígdala a estímulos negativos é anormalmente aumentada em pacientes com depressão ^18 , 78 , e seria de se esperar que uma resposta antidepressiva fosse acompanhada por normalização (por exemplo, diminuição) na resposta da amígdala a estímulos negativos ^79 , 80. Uma possível explicação para esse efeito rebote de curto prazo na resposta da amígdala pode ser que o aumento da resposta da amígdala um dia após a administração da psilocibina reflete uma alteração transitória da sinalização serotonérgica, já que os receptores 5-HT _2A são bem conhecidos por internalizar prontamente com agonismo e antagonismo ⁵⁹ , inclusive após administração de psicodélicos clássicos ⁸¹ , com reexpressão ocorrendo até 48 horas depois ⁵⁹. É importante notar, no entanto, que o aumento da reatividade da amígdala um dia após a psilocibina foi associado a resultados terapêuticos nesta amostra, e pode ser que um processo de rebote subagudo um dia após a psilocibina seja seguido por uma queda subsequente na capacidade de resposta da amígdala em uma semana (como na amostra atual). Também é importante observar que quaisquer diferenças aparentes entre este e os estudos anteriores na direção dos achados em relação à resposta da amígdala podem ser uma função das diferentes populações estudadas, onde o estudo atual está investigando os efeitos em voluntários saudáveis ​​e o estudo anterior foi conduzido em pacientes com depressão resistente ao tratamento.

Embora nenhuma rede cerebral tenha se destacado como única (ou significativamente) alterada em relação à conectividade pós-psilocibina no relatório atual, o padrão de conectividade aumentada nas redes cerebrais que foi sustentado 1 semana e 1 mês após a psilocibina é geralmente consistente com o relatado efeitos agudos da psilocibina ⁴¹ , onde a conectividade entre várias redes cerebrais canônicas é aumentada. As descobertas atuais também são consistentes com relatórios recentes que demonstraram aumento da conectividade dentro da rede na DMN no dia seguinte à segunda de duas administrações de psilocibina em pacientes com depressão resistente ao tratamento ⁴⁴ , dois dias após uma única dose de psilocibina ter sido administrada a indivíduos em um retiro de meditação de 5 dias ⁴³, e no dia seguinte à administração de uma substância intimamente relacionada, a ayahuasca, a participantes saudáveis ^​​82. Deve-se notar, no entanto, que os relatórios acima mencionados de mudanças de conectividade no DMN um ou dois dias após a administração de drogas psicodélicas foram restritos a uma análise a priori do DMN, e esses estudos não relataram a conectividade entre ou dentro da rede. de outras redes canônicas. Além disso, esses estudos diferiram do relatório atual, pois todos os estudos anteriores realizaram imagens em estado de repouso com os olhos fechados, enquanto o estudo atual conduziu imagens em estado de repouso com os olhos abertos. Além disso, enquanto o estudo atual coletou 16 minutos de dados em estado de repouso, estudos anteriores mediram varreduras de estado de repouso de 7 ou 8 minutos, que podem produzir estimativas de conectividade de estado de repouso menos confiáveis ​​do que varreduras de 12 minutos ou mais ⁸³ .

Mudanças nos traços de personalidade após a administração de psilocibina também são notáveis. Embora estudos anteriores tenham observado que a absorção de traços é um preditor de resposta a drogas psicodélicas ^84 , 85 , esta é a primeira demonstração de que a administração de psilocibina pode levar a uma mudança na absorção. Aumentos numéricos na abertura e extroversão e reduções numéricas no neuroticismo são consistentes com os efeitos anteriores da psilocibina nos traços de personalidade dos Cinco Grandes ^86 , 87 , mas surpreendentemente, o efeito mais forte da psilocibina nos traços dos Cinco Grandes foi um aumento na consciência ( d = 0,738). Ainda não foi determinado se esses efeitos são idiossincráticos para a amostra em questão, generalizam para outras amostras de participantes saudáveis ​​ou têm relevância para os resultados terapêuticos em populações de pacientes.

Limitações

Todas as conclusões do relatório atual são limitadas pelo pequeno tamanho da amostra. No entanto, as preocupações em relação ao tamanho da amostra podem ser mitigadas pelos tamanhos de efeito moderado a forte que foram observados tanto no autorrelato quanto nos resultados neurobiológicos. A falta de um placebo ou comparação de controle positivo, a natureza aberta do estudo e a falta de vários pontos de tempo antes da administração de psilocibina deixam em aberto a possibilidade de que alguns dos efeitos relatados sejam devidos à expectativa, características de demanda experimental e aprendizado ou efeitos de habituação. Essas preocupações são um tanto mitigadas pelo fato de que o afeto negativo e os efeitos de fMRI baseados em tarefas em 1 semana retornam aos níveis basais em 1 mês pós-psilocibina. No entanto, a replicação deste estudo em uma amostra maior com condições de controle convincentes é garantida.

O relatório atual fornece evidências preliminares de que a administração de psilocibina pode levar a mudanças no afeto e nos correlatos neurais do processamento afetivo que perduram além dos efeitos agudos da droga. Dentro de uma taxonomia dimensional ou baseada em domínio da função cerebral e patologia, os achados relatados são consistentes com um processo transdiagnóstico que pode estar subjacente a transtornos de humor e uso de substâncias. A redução do afeto negativo pode prejudicar os processos ruminativos que contribuem para o desenvolvimento e manutenção dos transtornos do humor, e esses efeitos são consistentes com as alterações psicológicas e neurais que podem acompanhar os efeitos antidepressivos da psilocibina. A interrupção dos componentes negativos do desejo e abstinência pode prejudicar o desenvolvimento e a manutenção de transtornos por uso de substâncias, consistente com alterações psicológicas e clínicas observadas em pacientes com transtornos por uso de tabaco e álcool. Os achados relatados também podem ser responsáveis ​​por mudanças positivas de longo prazo no humor, atitude e bem-estar que foram relatados em indivíduos saudáveis^88,89.

Embora o afeto negativo e a resposta cerebral aos estímulos afetivos tenham sido reduzidos 1 semana após a psilocibina, eles se recuperaram no ponto de tempo de 1 mês, sugerindo que a psilocibina pode ter iniciado um processo dinâmico e neuroplástico que foi sustentado por pelo menos algumas semanas. É possível que esse período neuroplástico permita uma mudança mais duradoura em direção ao afeto positivo. O aumento observado na força da conectividade funcional indiscriminadamente entre as redes pode refletir um processo de plasticidade cortical de domínio geral que apóia as mudanças observadas no processamento afetivo, consistente com evidências pré-clínicas das propriedades psicoplastogênicas das drogas psicodélicas ^45 , 90 . No geral, as descobertas atuais identificam o afeto negativo como um potencial alvo terapêutico da psilocibina.

participantes

Doze voluntários (7 mulheres, idade média de 32,1 ± 7,5 anos) participaram deste estudo piloto longitudinal aberto, dentro dos indivíduos. Os voluntários foram incluídos se fossem destros, com idade entre 18 e 45 anos, clinicamente saudáveis ​​(conforme determinado pelo histórico médico, exame físico, eletrocardiograma, análise de sangue e teste de urina para drogas comuns de abuso) e psiquiatricamente saudáveis ​​( conforme determinado pela Entrevista Clínica Estruturada para DSM-IV). Os indivíduos foram excluídos por contraindicações de ressonância magnética (incluindo traumatismo craniano anterior, claustrofobia, presença de certos implantes e/ou metais ferrosos não removíveis), bem como contraindicações potenciais à psilocibina (histórias pessoais ou familiares de transtorno psicótico ou bipolar, história nos últimos 5 anos de transtorno moderado ou grave por uso de substâncias, e tomar medicamentos com efeito psicoativo ou no SNC). Um teste de gravidez de urina (para mulheres) e um teste de urina para drogas comuns de abuso (para todos os participantes) deveriam ser negativos durante a triagem e na manhã da administração do medicamento.

A amostra era racialmente homogênea (100% caucasiana), mais da metade (58,3%) era casada na época de sua participação, 83,3% tinham diploma de bacharel ou superior e todos relataram uso limitado de alucinógenos na vida (mediana de 1, intervalo de 1 a 4 usos), com o uso mais recente ocorrendo há uma média de 8,3 anos. Este estudo foi registrado em ClinicalTrials.gov (NCT02971605, registrado em 23 de novembro de 2016). Todos os participantes forneceram consentimento informado de acordo com a Regra Comum e a Declaração de Helsinki. Todos os procedimentos foram aprovados pelo Conselho de Revisão Institucional da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins, e os participantes receberam um total de US$ 240 após a conclusão do estudo.

Procedimentos de estudo

Após a inscrição, os participantes foram submetidos a preparação, cuidados intensivos e cuidados posteriores para as sessões de administração de psilocibina seguindo as diretrizes de segurança publicadas ⁹¹ . Os participantes receberam dois monitores de sessão com quem se encontraram durante duas reuniões preparatórias antes da administração do medicamento, para um total de aproximadamente oito horas de tempo de preparação. Durante as reuniões preparatórias, os participantes recontaram a história de vida e eventos importantes da vida, receberam treinamento e praticaram cada uma das três tarefas emocionais que seriam realizadas durante as avaliações de ressonância magnética ( consulte “Tarefas afetivas” abaixo) e monitora os participantes instruídos sobre a gama de possíveis experiências que podem ser encontradas durante os efeitos agudos das drogas. Sessões práticas de tarefas emocionais foram incluídas para garantir que os participantes estivessem familiarizados com todas as tarefas antes do início dos procedimentos de ressonância magnética e para minimizar os efeitos iniciais de aprendizado nessas tarefas. Os participantes então completaram uma única sessão de administração de psilocibina com duração de aproximadamente 7 horas e usando procedimentos estabelecidos ⁹¹ com base em vários estudos anteriores e em andamento com participantes saudáveis ^{​​89 , 92 , 93 , 94 , 95} e populações clínicas ^1 , 4. Os participantes retornaram um dia após a sessão de psilocibina para se encontrar com a equipe do estudo e revisar a sessão de psilocibina do dia anterior.

sessão de psilocibina

Os participantes consumiram um pequeno café da manhã com baixo teor de gordura > 1 hora antes de chegar à Unidade de Pesquisa em Farmacologia Comportamental no Johns Hopkins Bayview Medical Center. Os participantes permaneceram deitados em um sofá sob a supervisão de apoio de dois funcionários do estudo após a ingestão de uma cápsula contendo uma dose alta de psilocibina (25 mg/70 kg) preparada por nossa farmácia de pesquisa. A pressão arterial, a frequência cardíaca e as avaliações do comportamento do participante pela equipe foram avaliadas como medidas de segurança em 0, 30, 60, 120, 180, 240, 300 e 360 ​​minutos após a administração da cápsula.

Questionários

Uma bateria de questionários foi concluída um dia antes, uma semana depois e um mês após a administração da psilocibina para avaliar a função emocional. A Escala de Afetos Positivos e Negativos - X (PANAS-X) ⁴⁸ é uma escala de classificação de adjetivos de 60 itens com um formato de resposta de 5 pontos (0 – muito ligeiramente ou nada, 1 – um pouco, 2 – moderadamente, 3 – um pouco, 4 - extremamente) que é pontuado em subescalas gerais de afeto positivo e negativo, bem como uma série de facetas de afeto positivo e negativo. Os participantes foram solicitados a indicar o grau em que geralmente sentem (“isto é, como você se sente em média”) os diferentes sentimentos e emoções descritos por cada adjetivo. O Perfil dos Estados de Humor (POMS) ⁴⁶é uma escala de classificação de 65 itens com um formato de resposta de 5 pontos (0 – nada, 1 – um pouco, 2 – moderadamente, 3 – um pouco, 4 – extremamente) que é pontuado em sete subescalas (tensão , depressão, raiva, fadiga, confusão, vigor e perturbação total do humor). Os participantes foram solicitados a indicar o grau em que cada item descrevia como eles se sentiam durante a semana passada, incluindo hoje. A Escala Disposicional de Emoções Positivas (DPES) ⁵⁰é uma escala Likert de 38 itens com um formato de resposta de 7 pontos (com âncoras de resposta em 1 “Discordo totalmente”, 4 “Nem concordo nem discordo” e 7 “Concordo totalmente”) que é pontuado em sete subescalas (alegria , conteúdo, orgulho, amor, compaixão, diversão e admiração). Os participantes foram convidados a pensar sobre cada afirmação e decidir o quanto eles concordam ou discordam com ela. A Escala de Estresse de Ansiedade e Depressão (DASS) ⁴⁹é uma escala de classificação de 21 itens com um formato de resposta de 4 pontos (0 – não se aplica a mim de forma alguma, 1 – se aplica a mim em algum grau ou parte do tempo, 2 – se aplica a mim em grau considerável ou boa parte do tempo, 3 – aplica-se muito a mim, ou na maioria das vezes) que é pontuado em três subescalas (depressão, ansiedade e estresse). Os participantes foram solicitados a indicar o quanto cada afirmação no DASS se aplicou a eles na última semana. O Inventário de Ansiedade Traço-Estado (STAI) ⁴⁷é uma escala de classificação de 40 itens com um formato de resposta de 4 pontos (0 – quase nunca, 1 – às vezes, 2 – frequentemente, 3 – quase sempre) que é classificado em duas subescalas (ansiedade-estado e ansiedade-traço). Para questões de ansiedade “estado”, os participantes foram solicitados a selecionar a resposta para cada item que melhor descrevesse como eles se sentem “agora, isto é, neste momento”. Para questões de ansiedade “traço”, os participantes foram solicitados a selecionar a resposta que melhor descreve como eles “geralmente se sentem, ou seja, na maioria das vezes”.

Os participantes também completaram medidas de personalidade na triagem e novamente um mês após a psilocibina. O Big Five Inventory (BFI) ⁵¹ é uma escala Likert de 44 itens com formato de resposta de 5 pontos (1 – Discordo fortemente, 2 – Discordo um pouco, 3 – Nem concordo nem discordo, 4 – Concordo um pouco, 5 – Concordo fortemente) que é pontuado em cinco subescalas (extroversão, neuroticismo, amabilidade, conscienciosidade, abertura). A Escala de Absorção Tellegen (TAS) ⁵² é uma escala de classificação de 34 itens com um formato de resposta de 4 pontos (com âncoras de resposta em 0 “Nunca” e 3 “Sempre”) que é pontuada em uma única pontuação total para absorção.

Avaliações de ressonância magnética

Um dia antes, uma semana depois e um mês após a administração da psilocibina, os participantes completaram as tarefas Stroop de discriminação emocional, reconhecimento emocional e conflito emocional nessa ordem, com uma varredura de estado de repouso de olhos abertos de 8 minutos entre cada par de tarefas (total de 16 minutos de varreduras de repouso para cada visita), durante a medição do sinal dependente do nível de oxigenação sanguínea (BOLD) usando imagem ecoplanar (EPI; TR/TE = 2200/30 ms, ângulo de inclinação = 75°, voxel tamanho = 3 mm ³, 37 fatias axiais coletadas de forma intercalada com um intervalo de fatia de 1 mm, com fator de aceleração SENSE = 2). Todos os procedimentos de varredura foram realizados em um scanner Philips 3T MRI equipado com uma bobina de cabeça de 32 canais no FM Kirby Research Center for Functional Brain Imaging no Kennedy Krieger Institute em Baltimore, MD. Cada sessão de digitalização durou 60 minutos.

O desempenho da tarefa durante as sessões de ressonância magnética começou com uma pequena tarefa prática no scanner antes da medição da ressonância magnética, seguida pelo desempenho completo da tarefa durante a medição da ressonância magnética. Todos os estímulos emocionais faciais foram selecionados do banco de dados NimStim Emotional Facial Expression ⁹⁶ , e equilibrados dentro da tarefa e entre as condições no grau possível com base no sexo, raça e frequência da boca aberta versus fechada em cada estímulo. Estímulos visuais foram projetados em um escudo de Plexiglas fosco na extremidade aberta do orifício do scanner, que foi visto através de um espelho colocado na bobina da cabeça. Os participantes deram respostas usando um dispositivo de resposta seguro para ressonância magnética de fibra ótica. Estímulos e respostas foram apresentados e registrados usando software de apresentação (Neurobehavioral Systems, Inc. Berkeley, CA).

Discriminação emocional. Durante esta tarefa, os participantes visualizaram uma série de três imagens (uma na parte superior da tela e duas na parte inferior da tela) contendo três expressões faciais emocionais (com medo ou raiva) ou três formas geométricas (elipsoides orientados vertical ou horizontalmente). ^{16 , 17 , 28}. Os participantes foram instruídos a pressionar um botão (na mão direita ou esquerda) para indicar a imagem na parte inferior da tela (à direita ou à esquerda) que correspondia à imagem na parte superior da tela. Os participantes completaram quatro blocos de 30 s de tentativas de correspondência facial intercaladas entre cinco blocos de 30 s de tentativas de correspondência de formas. Cada bloco começou com uma sugestão de 3 s (“combinar faces” ou “combinar formas”) seguido de 6 tentativas (4,5 s por tentativa) e um intervalo entre estímulos de 500 ms (tempo total da tarefa: 4 m 57 s).

Reconhecimento de emoções. Nessa tarefa, os participantes são apresentados a uma série de expressões faciais de alegria, tristeza, medo, raiva e neutralidade e são instruídos a apertar um botão para identificar a emoção expressa em cada face ^{53 , 97 , 98} . Sessenta estímulos (12 estímulos para cada emoção) são apresentados um de cada vez por 4 segundos cada, com um ISI jittered com média de 3 s e 15 s de descanso no início e no final da tarefa, para um tempo total de tarefa de 7 minutos e 30 segundos. Um número igual de rostos masculinos e femininos foi apresentado para cada emoção. A ordem das emoções foi pseudorandomizada de acordo com um algoritmo genético para maximizar a separação estatística de cada condição ⁹⁹, mas dentro de cada condição de emoção, a ordem dos estímulos reais é aleatória.

Conflito emocional Stroop. Essa tarefa exige que os participantes identifiquem a valência de expressões faciais emocionais (alvos) com palavras emocionais sobrepostas (distratores) ^22 , 54 . As expressões faciais emocionais consistem em 18 rostos emocionais felizes e 18 tristes (9 masculinos e 9 femininos cada), combinados entre condições emocionais na força da valência emocional e apresentados em ordem pseudo-aleatória. As palavras emocionais consistiam em 18 palavras emocionais com valência positiva e 18 com valência negativa das Normas Afetivas para Palavras em Inglês (ANEW) ¹⁰⁰que são combinados entre condições de valência na intensidade de valência (grau de prazer versus desprazer), excitação, dominância e comprimento da palavra (em caracteres) e emparelhados em ordem pseudoaleatória com estímulos emocionais faciais. Um determinado par alvo e distrator pode ter valência emocional congruente ou incongruente. Os estímulos são pseudorandomizados para controlar a ordem dos estímulos congruentes (C) e incongruentes (I), equilibrando os efeitos de ordem para as seguintes sequências em gênero e valência emocional do estímulo alvo: tentativas congruentes que seguem uma tentativa congruente anterior (CC), tentativas congruentes que seguem uma tentativa anteriormente incongruente (IC), tentativas incongruentes que seguem uma tentativa incongruente anterior (II) e tentativas incongruentes que seguem uma tentativa congruente anterior (CI).

Análise

Análise de questionário de autorrelato

Efeitos mistos, ANOVAs de medidas repetidas foram usadas para determinar os efeitos persistentes da psilocibina nas medidas de afeto de auto-relato, comparando cada medida entre cada ponto de tempo (linha de base, 1 semana e 1 mês pós-psilocibina). Onde um efeito principal significativo foi observado, seguimos com comparações post-hoc entre cada ponto de tempo, corrigidas para comparações múltiplas usando o método de Tukey para comparações múltiplas de todas as médias pareadas ¹⁰¹ . Testes t pareados foram usados ​​para testar as mudanças nas medidas de personalidade entre a triagem e 1 mês pós-psilocibina.

Pré-processamento e análise de dados BOLD baseados em tarefas

Todos os dados BOLD baseados em tarefas foram submetidos a pré-processamento, extração de região de interesse (ROI) e análise de ROI para determinar a resposta da amígdala esquerda e direita e do ACC esquerdo e direito às condições da tarefa em cada tarefa de fMRI. As etapas de pré-processamento consistiram em correção de tempo de fatia, realinhamento/correção de movimento, normalização para um modelo EPI registrado no espaço MNI ¹⁰² e suavização usando um kernel FWHM de 6 mm. A primeira autovariável de todos os voxels dentro de quatro ROIs (amígdala esquerda e direita e ACC esquerda e direita) foi extraída para cada sujeito e cada varredura e submetida a análises separadas de modelo linear geral (GLM) em nível de sujeito para cada tarefa afetiva em cada ponto de tempo (linha de base, 1 semana pós-psilocibina e 1 mês pós-psilocibina).

As matrizes de design de GLM em nível de assunto consistiam em seis parâmetros de movimento de realinhamento, um sensor de movimento ou regressor de "depuração" gerado usando detecção de outlier e configurações intermediárias (limite de valor z de sinal global = 5, limite de mm de movimento de assunto = 0,9) no caixa de ferramentas ART ¹⁰³, o sinal médio dentro de cada execução, um termo linear para modelar o desvio do sinal, um regressor para modelar todos os pressionamentos de botão feitos pelo participante e regressores de interesse para cada tarefa. A matriz de design para a tarefa de discriminação de emoções incluiu regressores de interesse para blocos de rosto e blocos de forma, e um contraste [face > formas] foi ajustado como o contraste de interesse para cada assunto e ponto no tempo. A matriz de design para a tarefa de reconhecimento de emoções incluiu um regressor indicando o início de cada estímulo e regressores separados de interesse para cada condição emocional da face (feliz, zangado, triste, medroso e neutro). Uma emoção maior do que todo o contraste de estímulos foi adequada para cada condição emocional ([feliz > todos os estímulos], [irritado > todos os estímulos], etc). A matriz de design para a tarefa Stroop de conflito emocional incluiu regressores de interesse para cada um dos quatro tipos de sequência de primeira ordem (tentativas congruentes que seguem uma tentativa congruente, ou CC, tentativas incongruentes que seguem uma tentativa congruente, ou CI, tentativas incongruentes que seguem uma tentativa incongruente, ou II, e tentativas congruentes que seguem uma tentativa incongruente, ou IC). Dois contrastes de interesse foram ajustados: um para todos os ensaios incongruentes maiores do que todos os congruentes ([CI & II > CC & IC]) e um para ensaios incongruentes de alta demanda maiores do que ensaios congruentes de baixa demanda ([CI < CC]). e tentativas congruentes que seguem uma tentativa incongruente, ou IC). Dois contrastes de interesse foram ajustados: um para todos os ensaios incongruentes maiores do que todos os congruentes ([CI & II > CC & IC]) e um para ensaios incongruentes de alta demanda maiores do que ensaios congruentes de baixa demanda ([CI < CC]). e tentativas congruentes que seguem uma tentativa incongruente, ou IC). Dois contrastes de interesse foram ajustados: um para todos os ensaios incongruentes maiores do que todos os congruentes ([CI & II > CC & IC]) e um para ensaios incongruentes de alta demanda maiores do que ensaios congruentes de baixa demanda ([CI < CC]).

SPM12 ( http://www.fil.ion.ucl.ac.uk/spm/software/spm12/ ) foi usado para pré-processar todos os dados, e SPM12, MaRSBaR ( http://marsbar.sourceforge.net ) e MATLAB (R2017a, versão 9.2.0.556344) foram usados ​​para conduzir análises GLM. Uma ANOVA unidirecional foi ajustada aos contrastes de ROI em nível de assunto para determinar um efeito principal do ponto de tempo na resposta BOLD em cada ROI para cada tarefa. As comparações post-hoc foram realizadas usando testes t , corrigidos para comparações múltiplas usando o método Holm-Bonferroni ¹⁰⁴. As análises foram repetidas como modelos lineares gerais exploratórios de todo o cérebro voxel para investigar efeitos potenciais fora das áreas hipotéticas. Análises de cérebro inteiro foram limiarizadas em p < 0,0005 (não corrigida), com limiar de formação de agrupamento de p < 0,05 (não corrigida).

Análise fMRI em estado de repouso

Os dados do estado de repouso foram pré-processados ​​como dados baseados em tarefas e, em seguida, submetidos a filtragem passa-banda ^105 , 106 simultânea (0,009–0,08 Hz) e regressão de parâmetros incômodos. Os parâmetros incômodos consistiam em tendências lineares, os primeiros 5 autovetores do líquido cefalorraquidiano e do sinal da substância branca (identificados usando máscaras derivadas de imagens estruturais ponderadas em T1 segmentadas e normalizadas), 6 parâmetros de movimento do realinhamento e um sensor de movimento ou regressor de “depuração” gerado usando detecção de outlier e configurações intermediárias (limite de valor z de sinal global = 5, limite de mm de movimento do sujeito = 0,9) na caixa de ferramentas ART ¹⁰³ . Os dados pré-processados ​​e regredidos por incômodo foram então parcelados usando o atlas cerebral funcional Shen 268-node ⁵⁶. Voxels dentro de cada nó foram calculados em cada aquisição para produzir 268 séries temporais (uma para cada nó) para cada participante. Um sujeito foi excluído da análise do estado de repouso por falta de dados do estado de repouso do ponto de tempo de 1 semana.

A conectividade funcional estática entre cada aresta (cada par de nós do atlas de Shen) foi calculada usando correlações de Pearson. Esses valores e todas as outras correlações foram transformadas em z de Fisher para todas as estatísticas. Para explorar as diferenças na conectividade estática do cérebro inteiro, bordas significativas (negativas e positivas) foram identificadas usando testes t de uma amostra separados entre os participantes para cada borda e ponto de tempo, limitados usando a correção de Bonferroni para todas as 35.778 bordas. Embora estatisticamente conservador, esse procedimento produz as arestas mais confiáveis ​​em nossa amostra relativamente pequena. Todas as arestas que sobreviveram a esse limite por pelo menos um ponto de tempo foram então contrastadas entre os pontos de tempo (linha de base x uma semana e linha de base x um mês) usando t pareadotestes (α = 0,05).

Duas varreduras do estado de repouso foram coletadas em cada visita de ressonância magnética, e todas as variáveis ​​dependentes do estado de repouso foram calculadas em média dentro do sujeito em cada ponto de tempo e cada borda antes da análise. Os nós do atlas de Shen agrupam-se em oito redes funcionais canônicas: frontal medial, frontoparietal, modo padrão, subcortical-cerebelo (incluindo saliência), motor, visual I (medial), visual II (pólo occipital) e associação visual (lateral), produzindo 8 observações adicionais dentro da rede e 28 observações entre redes para cada medida de resultado (conectividade funcional estática, DCC e entropia). A fim de explorar dentro e entre as diferenças de rede, todas as arestas dentro de cada rede, ou todas as arestas entre cada par de redes foram calculadas em média e comparadas em pontos de tempo (via tteste). A análise visual da matriz de valores- t foi usada para identificar padrões óbvios na mudança de conectividade, mas deve ser interpretada com cautela.